新型5-HT1A受體激動劑的發(fā)現(xiàn)及其激活機(jī)制研究.pdf

1、5-HT1A受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要靶標(biāo)，5-HT1A受體激動劑在治療抑郁、焦慮、精神分裂癥、帕金森癥、神經(jīng)損傷以及中風(fēng)等領(lǐng)域具有很高應(yīng)用價值和開發(fā)潛力。盡管目前研究報道了大量的5-HT1A受體激動劑，但結(jié)構(gòu)類型較為局限，且真正有潛力的新化學(xué)實(shí)體屈指可數(shù)。因此，發(fā)現(xiàn)高活性、選擇性的新結(jié)構(gòu)類型5-HT1A受體激動劑小分子具有重要意義。
　　本文首先概述了計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法、策略和最新進(jìn)展，然后詳細(xì)敘述了將多種計算機(jī)藥物設(shè)計

2、方法綜合運(yùn)用于5-HT1A受體激動劑發(fā)現(xiàn)及其激活機(jī)制的研究課題中。以最新解析的激活態(tài)的β2腎上腺素受體結(jié)合Gs蛋白的晶體結(jié)構(gòu)為模板，構(gòu)建了5-HT1A受體的同源模型，并整合分子對接、分子動力學(xué)模擬、活性位點(diǎn)分析等方法構(gòu)建了考慮受體柔性的5-HT1A受體動態(tài)藥效團(tuán)模型。通過類藥性篩選、基于動態(tài)藥效團(tuán)模型的虛擬篩選、基于分子對接的虛擬篩選以及藥理活性篩選的逐級篩選策略，我們最終獲得10個中高活性的新型5-HT1A受體激動劑，其中3個化合物活

3、性低于100 nM。對活性最強(qiáng)的FW01(Ki=51.9 nM，EC50=7nM)，我們深入研究了其與5-HT1A受體的作用模式，并基于分子動力學(xué)模擬研究結(jié)果提出了5-HT1A受體的激活機(jī)制模型。隨著計算機(jī)計算能力的不斷增強(qiáng)，精確的量子化學(xué)計算在新藥研發(fā)中也承擔(dān)越來越重的角色。論文第三章介紹了運(yùn)用量子化學(xué)計算方法研究美普他酚兩種構(gòu)象態(tài)之間相互轉(zhuǎn)化的路徑以及轉(zhuǎn)化能壘，從理論上驗(yàn)證了實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，并推測出美普他酚的藥效構(gòu)象來自于能量較高的穩(wěn)定構(gòu)