Mst1和Mst2激酶調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞抗菌活性的作用機(jī)理研究.pdf

1、致病菌引發(fā)的惡性化膿和不可控感染一直是臨床治療的一項(xiàng)棘手難題。當(dāng)細(xì)菌侵入后，天然防御細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等立即響應(yīng)，識別并吞噬致病菌的同時(shí)調(diào)動胞內(nèi)線粒體和NADPH氧化酶向吞噬泡內(nèi)釋放大量的活性氧(ROS)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)殺傷和清除細(xì)菌的功能。當(dāng)這類細(xì)胞不能充分發(fā)揮殺傷和清除病原體的功能時(shí)，即使入侵的細(xì)菌數(shù)量較少或是致病力不強(qiáng)，也可能誘發(fā)機(jī)體破損部位或組織器官產(chǎn)生膿腫潰爛、炎癥因子風(fēng)暴和組織壞死，最終導(dǎo)致敗血癥或致死性膿毒性休克。

2、r>　　而在這一過程中吞噬細(xì)胞如何驅(qū)動線粒體向吞噬泡募集并將產(chǎn)生的ROS釋放到吞噬泡內(nèi)就顯得尤為關(guān)鍵，然而其中的調(diào)控機(jī)制并不為人所知。本文研究發(fā)現(xiàn)，Mst1和Mst2蛋白激酶(Mst1/2)可以通過驅(qū)動線粒體向細(xì)菌吞噬小泡募集調(diào)節(jié)線粒體ROS(mtROS)的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了一條從鮮為人知的依賴于TLR和Hippo信號通路激活的天然免疫宿主防御性信號通路。
　　本文研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)，TLR信號通路促進(jìn)Mst1/2激酶活化，活

3、化的Mst1/2能夠激活Rac1和Rac2來實(shí)現(xiàn)線粒體向吞噬泡募集的調(diào)控。同時(shí)，活化的Rac1和Rac2與TRAF6結(jié)合并被K63位泛素化修飾后與之解離，泛素化修飾的GTP-Rac1/2參與細(xì)胞膜上NADPH氧化酶復(fù)合物裝配并發(fā)揮ROS釋放作用。另一邊，與GTP-Rac1/2解離的TRAF6迅速與線粒體蛋白ECSIT形成復(fù)合體介導(dǎo)線粒體向吞噬小泡募集，與NADPH氧化酶協(xié)同向吞噬小泡內(nèi)釋放ROS，從而殺傷和清除致病細(xì)菌。而在Mst1/2

4、 cDKO小鼠中放回特異性髓系細(xì)胞表達(dá)的持續(xù)激活Rac1(Rac1G12V)后，巨噬細(xì)胞中活化的Rac1會驅(qū)動線粒體向吞噬泡募集并協(xié)同釋放ROS，增強(qiáng)了Mst1/2 cDKO小鼠對細(xì)菌的抵抗力。
　　而由Rac2第57位天冬氨酸突變導(dǎo)致的人類免疫缺陷綜合癥的內(nèi)在機(jī)制也得到了很好的解釋，即低活性的Rac2阻斷了TRAF6與ECSIT結(jié)合所介導(dǎo)向吞噬泡內(nèi)釋放ROS這一過程。
　　綜上所述，本文研究發(fā)現(xiàn)了一條在吞噬細(xì)胞中非常關(guān)鍵的