NAs抗HBV治療對(duì)重度肝損傷及停藥復(fù)發(fā)者的影響.pdf

1、第一部分:HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者抗病毒治療的短期臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素
　　背景與目的:
　　我國《慢性乙型肝炎防治指南》、《肝衰竭診治指南》以及《乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理》等指南指出,對(duì)慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化和肝衰竭患者提倡盡早、積極抗病毒治療,以改善患者的長期預(yù)后。大量研究顯示長期抗病毒治療通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制能有效降低肝硬化、肝癌和肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,

2、延長患者的存活時(shí)間。但也有文獻(xiàn)報(bào)道,核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues,NAs)治療嚴(yán)重急性加重期的HBV感染者雖然會(huì)取得較好的病毒學(xué)應(yīng)答,但也會(huì)增加該類患者的短期死亡率。由于HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者的抗病毒治療尚存在爭議,而相關(guān)研究報(bào)道有限,因此本文回顧性分析了HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者抗病毒治療的短期臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素,為認(rèn)識(shí)該類患者的抗病毒治療時(shí)機(jī)及制定抗病毒方案提供參考。
　　方法:

3、>　　回顧性分析2003年~2011年西南醫(yī)院感染科共520例HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重肝病住院患者的病例資料。HBV感染相關(guān)肝病患者的定義參照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年版《肝衰竭診療指南》及2012年版《肝衰竭診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn);嚴(yán)重急性加重期的定義參照2012年版《肝衰竭診治指南》有關(guān)肝衰竭前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)報(bào)道中關(guān)于嚴(yán)重急性加重期的乙型病毒性肝炎患者的描述。本研究所有病例符合以下納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡:16~65

4、歲;(2) HBsAg持續(xù)陽性超過半年;(3)患者入院時(shí)基線ALT≥5倍正常上限值,T.Bil≥51μmol/L,40％≤PTA≤60%;排除標(biāo)準(zhǔn):合并HAV、HCV、HDV、HEV等其他噬肝病毒感染或HIV感染,合并代謝性肝病,合并自身免疫性疾病,懷孕或哺乳期婦女,嚴(yán)重的其他全身性疾病或精神病患者。按入院后是否接受NAs抗病毒治療,520例患者分為抗病毒治療組458例和對(duì)照組(未抗病毒治療)62例。主要觀察指標(biāo):住院期間肝衰竭發(fā)生率、

5、出院時(shí)惡化/死亡率(惡化:PT、T.Bil、ALT指標(biāo)惡化或出現(xiàn)不能糾正的并發(fā)癥)、肝病相關(guān)并發(fā)癥;次要觀察指標(biāo):Alb、PLT、HBVDNA和HBeAg狀態(tài)等。統(tǒng)計(jì)分析方法:計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或非參檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),影響因素采用Logistic回歸分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果:
　　1.肝衰竭的發(fā)生率
　　HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者抗病毒治療組肝衰竭發(fā)生率為17%(78/458),對(duì)照組為12.9

6、%(8/62),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.412)。各治療組包括ADV組、ETV組、LAM組、LDT組和聯(lián)合治療組的肝衰竭發(fā)生率分別為16.2%(6/37)、16%(13/81)、16.9%(43/255)、19.2%(5/26)、18.6%(11/59),與對(duì)照組兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。不同NAs治療組兩兩比較,肝衰竭發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。
　　2.惡化/死亡率
　　HBV相關(guān)

7、嚴(yán)重急性加重患者抗病毒治療組惡化/死亡率為13.8%(63/458),對(duì)照組為21%(13/62),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.131)。各治療組包括ADV組、ETV組、LAM組、LDT組和聯(lián)合治療組的惡化/死亡率分別為8.1%(3/37)、11.1%(9/81)、14.1%(36/255)、11.5%(3/26)、20.3%(12/59),與對(duì)照組兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。不同 NAs治療組兩兩比較,惡化/死亡

8、率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療組發(fā)生肝衰竭的78例患者中惡化/死亡率為66.7%(52/78),對(duì)照組發(fā)生肝衰竭的8例患者中惡化/死亡率為75%(6/8),兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=1.000)。
　　3.肝病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率
　　HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者抗病毒治療組并發(fā)癥發(fā)生率為19.9%(91/458),對(duì)照組為12.9%(8/62),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.229)。各治療組包括ADV組、ET

9、V組、LAM組、LDT組和聯(lián)合治療組的并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.5%(5/37)、14.8%(12/81)、22.4%(57/255)、19.2%(5/26)、20.3%(12/59),與對(duì)照組兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。不同NAs治療組兩兩比較,肝病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。
　　4.影響因素分析
　　本研究顯示,HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者病情好轉(zhuǎn)或惡化/死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括:肝

10、病相關(guān)并發(fā)癥(p=0.000,OR=0.025,95%CI:0.011-0.057)、年齡(p=0.000, OR=0.946,95%CI:0.917-0.975)、抗病毒治療(p=0.006, OR=3.876,95%CI:1.472-10.204)。而性別、NAs種類、肝硬化、e抗原狀態(tài)、基線HBV DNA水平、ALT水平、T.Bil水平及Alb水平等因素與病情轉(zhuǎn)歸均無相關(guān)性(p>0.05)。單因素分析顯示:高病毒載量(≥6log1

11、0 IU/mL)患者接受抗病毒治療組較未抗病毒治療組惡化/死亡率低(p<0.05);HBeAg陽性患者接受抗病毒治療組較未抗病毒治療組惡化/死亡率低(p<0.05)。
　　結(jié)論:
　　1、核苷(酸)類似物抗病毒治療并未影響HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者肝衰竭發(fā)生率和短期死亡率。對(duì)于高病毒載量(≥6log10IU/mL)或HBeAg陽性者,NAs治療可降低其短期惡化/死亡率。
　　2、不同種類的NAs對(duì)HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重

12、患者的短期臨床轉(zhuǎn)歸的影響無明顯差異。
　　3、合并肝病相關(guān)并發(fā)癥、高齡、未抗病毒治療是HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者病情惡化或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　4、HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者一旦發(fā)生肝衰竭,無論是否應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療,患者的惡化/死亡率均較高,可達(dá)70%。
　　5、因此,HBV相關(guān)嚴(yán)重急性加重患者應(yīng)盡早抗病毒治療,無論何種NAs均可作為該類患者的選擇。
　　第二部分:核苷(酸)類似物治療HBV相關(guān)

13、肝病患者停藥復(fù)發(fā)的臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素
　　背景與目的:
　　抗乙型肝炎病毒(HBV)治療是HBV感染相關(guān)肝病治療的關(guān)鍵。目前抗病毒藥物有核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues,NAs)和干擾素(interferon)兩大類。臨床研究顯示NAs在治療過程中能有效地降低HBV DNA水平、使肝功能恢復(fù)正常,從而延緩肝硬化、肝癌進(jìn)展,改善患者的預(yù)后。NAs作用機(jī)制為直接抑制HBV DNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄活性

14、,并競爭性結(jié)合到病毒DNA鏈上終止DNA鏈的延長和合成,從而抑制病毒 DNA復(fù)制。由于 NAs不能清除 HBV復(fù)制過程中的轉(zhuǎn)錄模板—共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA),導(dǎo)致其在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在。因此HBV感染相關(guān)肝病患者需要長期服用NAs。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),HBV感染相關(guān)肝病患者停用NAs會(huì)導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)甚至進(jìn)展至肝衰竭。目前由于各種原因包括耐藥、療效不佳或經(jīng)濟(jì)原因等自行停藥的現(xiàn)象較為常見,反應(yīng)了患者對(duì)NAs停藥后病情復(fù)發(fā)的臨床特征及轉(zhuǎn)歸尚

15、缺乏認(rèn)識(shí)。因此,本文分析了NAs治療患者停藥后病情再次發(fā)作的臨床特征、臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素。
　　方法:
　　回顧性分析2011年西南醫(yī)院感染病科共152例HBV感染相關(guān)肝病住院患者的臨床資料。所有病例符合以下納入條件:(1)年齡18~65歲;(2) HBsAg持續(xù)陽性超過半年;(3)既往服用NAs超過半年;(4) NAs停藥后病情復(fù)發(fā)者。參照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年版《肝衰竭診療指南》,將患者分為慢

16、性重型乙型病毒性肝炎組、乙型肝炎肝硬化組和慢性乙型病毒性肝炎組;按HBeAg狀態(tài)分為HBeAg陽性組和HBeAg陰性組。觀察患者病情好轉(zhuǎn)率、病情惡化率,既往抗病毒療程,停藥至病情復(fù)發(fā)間隔時(shí)間,檢測免疫學(xué)、生化學(xué)、病毒學(xué)等指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)分析方法:計(jì)量資料用 t檢驗(yàn)或非參檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),影響因素采用Logistic回歸分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果:
　　1、152例患者中,148例(98%)為自行停藥者;105例

17、(69.1%)患者在服用NAs1~3年后停藥;停藥后病情復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為6(1~96)個(gè)月,113例(74.3%)患者在停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)。
　　2、生化學(xué)指標(biāo)變化模式:ALT均呈下降趨勢;T.Bil和PT在各組呈平行改變,病情好轉(zhuǎn)者T.Bil和PT主要呈現(xiàn)兩種模式:一種是兩者穩(wěn)定后下降,另一種是兩者進(jìn)行性下降;病情惡化組僅呈現(xiàn)一種模式:兩者進(jìn)行性增高。
　　3、臨床轉(zhuǎn)歸:125(82.2%)例患者好轉(zhuǎn)出院,治療1個(gè)月后累計(jì)好轉(zhuǎn)

18、出院率67.76%(103/152),2個(gè)月后累計(jì)好轉(zhuǎn)出院率78.3%(119/152)。27(17.8%)例患者病情惡化出院或死亡,其中病情持續(xù)惡化出院25例,死亡2例,治療1個(gè)月后累計(jì)惡化/死亡率13.8%(21/152),2個(gè)月后累計(jì)惡化/死亡率16.4%(25/152)。
　　4、肝病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率:17.8%(27/152)的患者出現(xiàn)肝病相關(guān)的并發(fā)癥,包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、消化道出血、腎功能不全及肝腎綜合征

19、等。慢性重型乙型病毒性肝炎組并發(fā)癥發(fā)生率最高,達(dá)61.3%(19/31),乙型肝炎肝硬化組并發(fā)癥發(fā)生率為13.3%(8/60),慢性乙型病毒性肝炎組無并發(fā)癥發(fā)生,三組間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。
　　5、影響因素分析
　　單因素分析顯示:慢性重型乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化組和慢性乙型病毒性肝炎組好轉(zhuǎn)率分別為35.5%、88.3%、100%,3組及組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同

20、 NAs停藥復(fù)發(fā)組間臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行兩兩比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HBeAg陽性組與HBeAg陰性組好轉(zhuǎn)出院率分別為80.7%、84.4%,兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　Logistic回歸分析:共篩選出三項(xiàng)危險(xiǎn)因素,分別為停藥至病情復(fù)發(fā)時(shí)間(p=0.000, OR=1.129,95%CI:1.056-1.208)、復(fù)發(fā)時(shí)PT(p=0.000,OR=0.694,95%CI:0.574-0.839)和T.

21、Bil(p=0.008,OR=0.992,95%CI:0.986-0.998)。而既往服用NAs種類、HBeAg狀態(tài)及病情復(fù)發(fā)后HBVDNA水平等因素與患者的轉(zhuǎn)歸無相關(guān)性(P>0.05)。
　　結(jié)論:
　　1、核苷(酸)類似物治療HBV相關(guān)肝病停藥復(fù)發(fā)的住院患者病情惡化率高(約20%)。該類患者入院后T.Bil與PT的動(dòng)態(tài)變化趨勢呈現(xiàn)一定規(guī)律性:兩者進(jìn)行性升高提示患者臨床轉(zhuǎn)歸差;兩者先穩(wěn)定后下降或者兩者進(jìn)行性下降提示患者臨床