IL-23-IL-17通路在Vogt-小柳原田綜合征和Behcet病發(fā)病中作用的研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文IL23IL17通路在Vogt小柳原田綜合征和Behcet病發(fā)病中作用的研究姓名：遲瑋申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：眼科學(xué)指導(dǎo)教師：楊培增20070420堡璉譴j金塞；!k望3△k12道路查yKH綻盒延塑壁￡h￡盟瘟蘊(yùn)瘟生佳圈數(shù)班究主塞擅翌等自身免疫性疾病動(dòng)物模型的研究表明，體內(nèi)注射抗IL一12p40亞單位抗體、敲除IL—12p40亞基或敲除IL一12Rel受體亞基后，卻引起這些自身免疫性疾病的發(fā)生率減低或疾病的嚴(yán)重程度減

2、輕。為了進(jìn)一步發(fā)掘自身免疫性疾病真正的致病機(jī)制，人們又客觀的研究了IL一12p35和IL～23p19亞基基因敲除小鼠與自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)系。出人意料的是，當(dāng)IL一12p35亞基敲除后，對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生無(wú)明顯影響，而當(dāng)IL一23p19亞基基因敲除后，自身免疫性疾病則不能誘導(dǎo)形成。這些結(jié)果證實(shí)了IL23而不是以往所認(rèn)為的IL一12在自身免疫性疾病中發(fā)揮核心作用。盡管IL23誘導(dǎo)自身免疫性疾病的作用機(jī)制還不完全清楚，但大量的研究顯示

3、IL—17是其發(fā)揮生物學(xué)作用的重要效應(yīng)因子之一，傳統(tǒng)上根據(jù)產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子譜和發(fā)揮不同的生物學(xué)功能，人們將輔助性CD4T細(xì)胞分為Thl和Th2細(xì)胞亞群。其中Thl細(xì)胞主要產(chǎn)生IFN—Y和IL一2，主要通過(guò)活化巨噬細(xì)胞清除胞內(nèi)病原微生物并介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；而Th2細(xì)胞則主要產(chǎn)生IL一4、IL一5和IL一13。介導(dǎo)由嗜酸性粒細(xì)胞引起的炎性反應(yīng)，清除細(xì)胞外病原微生物并參與變態(tài)反應(yīng)。IFN—Y和IL一4可以相互拮抗，調(diào)控Thl和Th2細(xì)胞的

4、功能和平衡。在2005年3月LangrishCL等人在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(theJournalofExperimentalMedicine)上發(fā)表的文章證實(shí)了一種新的觀點(diǎn)，即在EAE中起核心作用的是IL23誘導(dǎo)產(chǎn)生的以分泌IL一17、IL_17F、TNF、IL6等促炎癥細(xì)胞因子為特征的CD4T細(xì)胞分化(并將這群細(xì)胞定義為Thl7細(xì)胞)。正是這群Thl7細(xì)胞亞群具有高度的致病性，并對(duì)EAE的誘導(dǎo)和維持起關(guān)鍵的作用。IL17是IL—17家族的重要

5、成員之一，是重要的促炎癥細(xì)胞因子，主要由活化的T細(xì)胞分泌。它具有多重生物活性，不僅可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和趨化；還可以促進(jìn)多種細(xì)胞亞群產(chǎn)生TNF、IL一1、IL6、IL8、粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM—CSF)等促炎癥細(xì)胞因子；刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL—lB、腫瘤壞死因子一d、IL一6和PGE2等，并以共刺激分子的形式作用于T細(xì)胞。研究表明IL一17是EAE和CIA等自身免疫性疾病動(dòng)物模型的重要效應(yīng)因子，基因敲除IL一17后，