鈣通道阻滯劑對胰島β細(xì)胞功能影響的研究.pdf

1、胰島β細(xì)胞屬于電興奮性細(xì)胞，β細(xì)胞膜ATP依賴性鉀通道與L型鈣通道是影響胰島素分泌的重要離子通道，磺酰脲類降糖藥物主要是通過作用于β細(xì)胞膜ATP依賴性鉀通道，促其關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，開放鈣通道，從而促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素釋放。L型鈣通道阻滯劑(Calcium channel blockers，CCBs)是臨床上常用的降壓藥之一，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，主要分為三類：第一類是苯烷基胺類如維拉帕米：第二類是二氫吡啶類如硝苯地平、尼卡地平：第三類是苯硫

2、氮類如地爾硫卓。 約40％的45歲以上的2型糖尿病合并高血壓，糖尿病合并高血壓患者能否應(yīng)用CCBs尚存爭議。本課題第二部分首先在離體胰島上觀察鈣通道阻滯劑對β細(xì)胞功能的作用及對磺酰脲類降糖藥促胰島素分泌作用的影響；并利用靜脈糖耐量實(shí)驗(yàn)技術(shù)，在正常大鼠上行急性試驗(yàn)以在活體水平進(jìn)一步驗(yàn)證。隨后同組大鼠進(jìn)行4周慢性實(shí)驗(yàn)，觀察長期給予CCBs對大鼠胰島β細(xì)胞功能和磺酰脲類藥物的影響，以及胰腺胰島素含量和胰島形態(tài)學(xué)的變化。氧化應(yīng)激是引起

3、β細(xì)胞功能減退的重要原因，CCBs是否可保護(hù)β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷?鑒于此，本課題的第三部分在利用外源性H<,2>O<,2>處理Min6細(xì)胞以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激細(xì)胞模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步利用膜片鉗技術(shù)和鈣離子熒光成像系統(tǒng)觀察了CCBs對氧化應(yīng)激β細(xì)胞的作用及其機(jī)制。 本研究第二部分研究結(jié)果顯示：CCBs抑制離體胰島的胰島素分泌，靜脈給藥亦抑制正常大鼠的胰島素分泌水平并升高其血糖；但長期應(yīng)用對正常大鼠的胰島素分泌水平無明顯抑制作用；CC

4、Bs與磺酰脲類藥物D860合并同時(shí)應(yīng)用，離體胰島以及急性動物實(shí)驗(yàn)顯示CCBs降低D860的促胰島素分泌作用，但長期應(yīng)用并未影響，且胰腺胰島素含量和胰島形態(tài)學(xué)的變化亦未受影響。本研究第三部分研究結(jié)果顯示：外源性H<,2>O<,2>處理Min6細(xì)胞所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激細(xì)胞模型表現(xiàn)為胰島素分泌功能受損，提示氧化應(yīng)激可損傷胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能，但亦進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑Verapamil可以顯著改善氧化應(yīng)激下Min6細(xì)胞的胰島素分泌功能，其機(jī)