巨噬細(xì)胞在艾滋病-癡呆復(fù)合征中調(diào)控星形細(xì)胞CXCL8和CXCL12的研究.pdf

1、趨化因子和細(xì)胞因子是細(xì)胞間的信號(hào)傳遞分子，在協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)、免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的交流中起著關(guān)鍵的作用。因此，趨化因子和細(xì)胞因子的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病變，例如人類免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)引起的癡呆(HIV-1associateddementia，HAD)也稱艾滋病-癡呆復(fù)合征(AIDSassociateddementia)，而在HAD中作為主要靶細(xì)胞并介導(dǎo)神經(jīng)元損傷的是HIV-1感染和活化的巨噬細(xì)胞。 巨噬

2、細(xì)胞是HIV-1病毒感染的靶細(xì)胞之一。HIV-1病毒可以在巨噬細(xì)胞中大量復(fù)制，感染的巨噬細(xì)胞攜帶HIV-1病毒在體內(nèi)遷移，使巨噬細(xì)胞成為HIV-1病毒載體和潛在的病毒庫(kù)，并合成分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，引起細(xì)胞過度活化、組織損傷及其他艾滋病并發(fā)癥如HAD。白細(xì)胞介素8(Interleukin8，IL-8，CXCL8，CXCR1andCXCR2的配體)是一個(gè)重要的CXC趨化因子，在HAD中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及組織損傷，然而疾病過程中調(diào)控CXC

3、L8產(chǎn)生的機(jī)制至今仍不完全清楚。此外，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromalcell-deriredfactor1，趨化因子和細(xì)胞因子是細(xì)胞間的信號(hào)傳遞分子，在協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)、免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的交流中起著關(guān)鍵的作用。因此，趨化因子和細(xì)胞因子的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病變，例如人類免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)引起的癡呆(HIV-1associateddementia，HAD)也稱艾滋病-癡呆復(fù)合征(AIDSassociate

4、ddementia)，而在HAD中作為主要靶細(xì)胞并介導(dǎo)神經(jīng)元損傷的是HIV-1感染和活化的巨噬細(xì)胞。 巨噬細(xì)胞是HIV-1病毒感染的靶細(xì)胞之一。HIV-1病毒可以在巨噬細(xì)胞中大量復(fù)制，感染的巨噬細(xì)胞攜帶HIV-1病毒在體內(nèi)遷移，使巨噬細(xì)胞成為HIV-1病毒載體和潛在的病毒庫(kù)，并合成分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，引起細(xì)胞過度活化、組織損傷及其他艾滋病并發(fā)癥如HAD。白細(xì)胞介素8(Interleukin8，IL-8，CXCL8，CXC

5、R1andCXCR2的配體)是一個(gè)重要的CXC趨化因子，在HAD中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及組織損傷，然而疾病過程中調(diào)控CXCL8產(chǎn)生的機(jī)制至今仍不完全清楚。此外，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromalcell-deriredfactor1，CXCL12，CXCR4的配體)是另一個(gè)重要的CXC趨化因子。CXCL12在神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的發(fā)育中占有重要地位，已經(jīng)證實(shí)其受體CXCR4作為HIV-1感染的共受體，在HAD的神經(jīng)損傷中舉足輕重，而關(guān)于CXCL

6、12產(chǎn)生的來源及調(diào)控機(jī)制尚不清楚。在本研究中我們探討了HAD中HIV-1感染并活化的巨噬細(xì)胞在調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8及CXCL12中的作用及調(diào)控機(jī)制。 我們的研究結(jié)果顯示HAD病人腦脊液中CXCL8和CXCL12的水平比沒有神經(jīng)損傷的HIV-1陽性病人要高。免疫激活的或HIV-1感染的人單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(MonocytesDerivedMacrophages，MDM)條件培養(yǎng)基(MCM)能夠誘導(dǎo)人星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生C

7、XCL8和CXCL12。CXCL8的產(chǎn)生依賴于病毒感染后巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α，p38、ERK1/2和JNK拮抗劑能減少M(fèi)CM誘導(dǎo)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL8。用依賴于雙鏈RNA的蛋白激酶(PKR)抑制劑處理人星形膠質(zhì)細(xì)胞則可以完全阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL8。而CXCL12的生成依賴于病毒感染/免疫激活后巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β，并可以被IL-1β受體拮抗劑(IL-1Ra)拮抗。在患有HIV-1腦炎(HIVE)的

8、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠(severecombinedimmunodeficient，SCID)中同樣發(fā)現(xiàn)了CXCL12的mRNA水平和蛋白水平的顯著增高，該增高同IL-1βCXCL12，CXCR4的配體)是另一個(gè)重要的CXC趨化因子。CXCL12在神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的發(fā)育中占有重要地位，已經(jīng)證實(shí)其受體CXCR4作為HIV-1感染的共受體，在HAD的神經(jīng)損傷中舉足輕重，而關(guān)于CXCL12產(chǎn)生的來源及調(diào)控機(jī)制尚不清楚。在本研究中我們探討了HAD

9、中HIV-1感染并活化的巨噬細(xì)胞在調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8及CXCL12中的作用及調(diào)控機(jī)制。 我們的研究結(jié)果顯示HAD病人腦脊液中CXCL8和CXCL12的水平比沒有神經(jīng)損傷的HIV-1陽性病人要高。免疫激活的或HIV-1感染的人單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(MonocytesDerivedMacrophages，MDM)條件培養(yǎng)基(MCM)能夠誘導(dǎo)人星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8和CXCL12。CXCL8的產(chǎn)生依賴于病毒感染后巨噬

10、細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α，p38、ERK1/2和JNK拮抗劑能減少M(fèi)CM誘導(dǎo)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL8。用依賴于雙鏈RNA的蛋白激酶(PKR)抑制劑處理人星形膠質(zhì)細(xì)胞則可以完全阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL8。而CXCL12的生成依賴于病毒感染/免疫激活后巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β，并可以被IL-1β受體拮抗劑(IL-1Ra)拮抗。在患有HIV-1腦炎(HIVE)的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠(severecombinedimmuno

11、deficient，SCID)中同樣發(fā)現(xiàn)了CXCL12的mRNA水平和蛋白水平的顯著增高，該增高同IL-1βmRNA表達(dá)的增高密切相關(guān)。本研究闡明了HAD病理機(jī)制中HIV-1感染或免疫活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8，其中IL-1β也可以誘導(dǎo)CXCL12的生成。p38，JNK，ERK1/2和PKR信號(hào)通路參與了星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8，并以此介導(dǎo)HAD發(fā)生過程中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)

12、果能夠幫助我們進(jìn)一步理解HIV-1感染的巨噬細(xì)胞的病理變化機(jī)制，為如何減少感染巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及組織損傷尋找新的靶向分子奠定基礎(chǔ)，具有重要的生物學(xué)意義，并同時(shí)為HAD的研究及治療拓展新的思路。 mRNA表達(dá)的增高密切相關(guān)。本研究闡明了HAD病理機(jī)制中HIV-1感染或免疫活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8，其中IL-1β也可以誘導(dǎo)CXCL12的生成。p38，JNK，ERK1/2和PKR信