君-使化合物用于君-使藥對(duì)體內(nèi)作用機(jī)制研究.pdf

1、藥對(duì)組成規(guī)律的基礎(chǔ)研究是闡明中藥復(fù)方配伍基礎(chǔ)的切入口，也是國(guó)家“十二五”基礎(chǔ)研究規(guī)劃中醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)資助的研究?jī)?nèi)容之一。藥理學(xué)效應(yīng)法、高通量篩選法和臨床歸納總結(jié)法等均是目前研究藥對(duì)組成規(guī)律的常用方法，也為闡明該規(guī)律的物質(zhì)基礎(chǔ)作出了重要的貢獻(xiàn)。然而，迄今為止，藥對(duì)組成規(guī)律基礎(chǔ)研究策略的構(gòu)建及驗(yàn)證依然是上述研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。本論文以君-使藥對(duì)丹參和冰片為例，以“君-使化合物”為分子探針進(jìn)行君使藥對(duì)組成規(guī)律以及體內(nèi)作用機(jī)制進(jìn)行研究，有望為闡明

2、藥對(duì)組成規(guī)律奠定方法學(xué)基礎(chǔ)并提供研究策略。全文共分五章，作者的主要貢獻(xiàn)如下：
　　 1、建立了大鼠血漿及組織中咖啡酸的高效液相色譜-質(zhì)譜測(cè)定方法，并用該方法對(duì)丹參中咖啡酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程和組織分布特征進(jìn)行研究。結(jié)果表明：血漿及組織中咖啡酸的檢測(cè)限分別為0.12和0.05ng·mL-1；線性范圍分別為0.01～10.0μg·mL-1和0.005～5.0μg·mL-1；回收率、精密度和穩(wěn)定性測(cè)定相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差符合FDA和SF

3、DA生物樣品分析方法的要求。應(yīng)用該方法研究丹參中咖啡酸的藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布特征發(fā)現(xiàn)，咖啡酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程符合二室開放模型，且起效迅速，作用持久；組織分布特征為C腎＞C心＞C肝＞C肺＞C腦＞C脾，證明該方法有望用于咖啡酸的非臨床和臨床動(dòng)力學(xué)研究。
　　 2、采用上述方法研究了冰片對(duì)丹參中咖啡酸藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：丹參冰片配伍給藥后，咖啡酸在大鼠體內(nèi)的t1/2α、t1/2β、Vl/F、AUC(0-t)

4、、AUC(0-∞)和Ka等參數(shù)均有明顯的增大，而參數(shù)CL/F、K10、K12、K21和t1/2Ka則明顯降低，提示冰片能使丹參中咖啡酸在大鼠體內(nèi)的作用更加持久，并能增加其由血液向組織中轉(zhuǎn)移的能力；組織分布研究結(jié)果表明：冰片能使咖啡酸在心和腦中的含量明顯增加，說明冰片能使丹參中咖啡酸與心和腦組織的生物親和力增大，靶向性增強(qiáng)，一定程度上驗(yàn)證了中醫(yī)有關(guān)使藥“引藥歸經(jīng)、載藥上行”的論述。
　　 3、以丹參的有效成分咖啡酸和使藥冰片為原料

5、，設(shè)計(jì)并合成了“君-使化合物”咖啡酸冰片酯，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：與同等劑量的丹參提取液及咖啡酸單體給藥相比，咖啡酸冰片酯能使其代謝產(chǎn)物咖啡酸的曲線下面積AUC(0-t)和AUC(0-∞)顯著增大，提示咖啡酸冰片酯能增大其代謝產(chǎn)物咖啡酸吸收入血的能力；與冰片和咖啡酸單體聯(lián)合給藥相比，咖啡酸冰片酯能使其代謝產(chǎn)物咖啡酸在大鼠體內(nèi)作用時(shí)間顯著增長(zhǎng)，提高其生物利用度；同時(shí)能使其在心、腦中富集，一定程度上體現(xiàn)了君藥丹參與使