二氫青蒿素抑制慢性髓性白血病K562細(xì)胞VEGF的表達(dá)及誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡.pdf

1、血管新生(angiogenesis)是指已存在的血管床(毛細(xì)血管和小靜脈)，通過(guò)出芽或分裂的方式產(chǎn)生新的血管。在過(guò)去三十多年的研究中，血管新生在原發(fā)性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要作用已得到了普遍認(rèn)同。其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)作為最重要的血管生長(zhǎng)刺激因子也受到了廣泛的重視。近幾年在對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤血管新生的研究中發(fā)現(xiàn)，骨髓新生血管和血漿VEGF在各類惡性血液病

2、的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中同樣起著重要的作用。其中血漿VEGF的濃度還與慢性期的慢性髓性白血病病人的存活期成負(fù)相關(guān)。因此以VEGF為靶點(diǎn)，對(duì)血液腫瘤抗血管新生治療已日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，一些與之相應(yīng)的治療策略也應(yīng)運(yùn)而生。本文則以二氫青蒿素為代表，對(duì)青蒿素類藥物在抗惡性血液腫瘤血管新生中的作用進(jìn)行了導(dǎo)向性的研究。 二氫青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)是倍半萜內(nèi)酯類化合物青蒿素(artemisinin)的體內(nèi)主要代

3、謝物，臨床上作為一種高效低毒的抗瘧藥而被廣泛使用。我們前期的研究結(jié)果表明，二氫青蒿素能有效抑制人卵巢癌裸鼠移植瘤組織中VEGF的表達(dá)，具有潛在的抗血管新生作用。但對(duì)于其是否能抑制血液腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)和干預(yù)血液腫瘤發(fā)展中的血管新生過(guò)程，目前尚未見報(bào)道。本文選取VEGF高表達(dá)的慢性髓性白血病細(xì)胞株K562為研究對(duì)象，采用內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移模型，以及雞胚絨毛尿囊膜(chickenchorioallantoicmembrane，CAM)血

4、管新生模型，首先從細(xì)胞和整體層面評(píng)價(jià)二氫青蒿素對(duì)K562細(xì)胞誘導(dǎo)的血管新生作用的影響；同時(shí)以VEGF為靶標(biāo)，從基因和蛋白水平研究其抗血管新生可能的作用機(jī)制，旨在為青蒿素類藥物作為血液腫瘤輔助治療藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供藥理學(xué)依據(jù)。 1.DHA抑制K562細(xì)胞的增殖和活力 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二氫青蒿素能有效抑制K562細(xì)胞的增殖，且呈濃度和作用時(shí)間依賴性。藥物作用48h后，IC50值為13.08μmol·L-1，95﹪置性區(qū)間為1

5、0.02-17.07μmol·L-1。 2.DHA誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡 3.DHA抑制K562細(xì)胞VEGF的表達(dá)和分泌 4.DHA抑制K562細(xì)胞誘導(dǎo)的血管新生作用 以上研究結(jié)果表明：(1)二氫青蒿素能有效的抑制慢性髓性白血病K562細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡；(2)二氫青蒿素能顯著的下調(diào)K562細(xì)胞VEGFmRNA的表達(dá)以及VEGF蛋白的表達(dá)和分泌；(3)二氫青蒿素對(duì)K562細(xì)胞的促內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及