以時(shí)間反應(yīng)特性監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)狀態(tài)的研究.pdf

1、人類對(duì)哺乳動(dòng)物聽覺系統(tǒng)的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)表明,相對(duì)于其他感覺系統(tǒng),聽覺神經(jīng)系統(tǒng)參與處理聲音信息的功能單位復(fù)雜而龐大。面對(duì)外界的聲音刺激,聽覺神經(jīng)系統(tǒng)各級(jí)功能單位各司其職、通力合作、緊密配合,高度靈敏、高度精密地實(shí)現(xiàn)對(duì)聲音的感知。這個(gè)龐大的功能單位主要包括毛細(xì)胞、耳蝸核、上橄欖復(fù)合體,外側(cè)丘系核,下丘,內(nèi)側(cè)膝狀體和聽皮層等聽覺功能核團(tuán),對(duì)這些功能核團(tuán)工作機(jī)制的研究是我們窺探聽覺神秘世界的必要環(huán)節(jié)。
　　 然而,聽覺系統(tǒng)對(duì)我們來說就是一個(gè)暗

2、箱,我們只能通過觀察一些簡化的聲音刺激與誘發(fā)的響應(yīng)之間的關(guān)系來推測解讀這個(gè)暗箱的內(nèi)部機(jī)制。如果生物體的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)用一個(gè)傳遞函數(shù)F來表示,刺激聲音作為輸入變量用X來表示,而神經(jīng)系統(tǒng)的響應(yīng)作為輸出變量用Y來表示,則這三者的關(guān)系可表示為:Y=F(X)。輸入變量X的改變主要包括刺激聲音的聲壓包絡(luò)、頻率和方位等信息,而輸出變量根據(jù)觀察角度的不同可以是亞細(xì)胞水平的突觸電位、或者是單細(xì)胞水平的動(dòng)作電位、或者是多個(gè)細(xì)胞水平的局部電位、或者是神經(jīng)系統(tǒng)水

3、平的誘發(fā)電位。一般來說,對(duì)于給定的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài),如果輸入變量X改變(主要包括強(qiáng)度、頻率、方位等),那么輸出變量Y會(huì)伴隨著相應(yīng)的改變；對(duì)于給定的輸入變量X,如果聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)F發(fā)生改變,那么輸出變量Y也會(huì)伴隨著相應(yīng)的改變。
　　 對(duì)于聽覺神經(jīng)系統(tǒng)的輸入、輸出和系統(tǒng)傳遞函數(shù)三者之間關(guān)系的問題,一直是聽覺系統(tǒng)研究的前沿問題。對(duì)這三者關(guān)系的理解有利于我們揭示這個(gè)神秘的暗箱的內(nèi)部規(guī)律和利用其規(guī)律去為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用服務(wù)。
　

4、　 (一)
　　 基于三種時(shí)間積分閾值模型分別對(duì)90個(gè)小鼠下丘神經(jīng)元的聽覺刺激響應(yīng)的數(shù)據(jù)的計(jì)算比較,我們認(rèn)為“時(shí)間阻容積分閾值模型”是一個(gè)能更好解釋FSL閾值機(jī)制的模型。并且,模型中的重要參數(shù)響應(yīng)閾值T和固有延時(shí)mFSL是表征給定聽覺神經(jīng)元的特征量。
　　 一般來說,給予合適的聲音刺激,聽覺神經(jīng)通路各級(jí)核團(tuán)都有相應(yīng)的響應(yīng),并且響應(yīng)的特征與聲音的物理參數(shù)高度相關(guān)。那么對(duì)于給定的一段聲音,其主要特征在聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中是怎么編

5、碼的呢?這是一個(gè)一直有爭議的問題。早期的研究用動(dòng)作電位數(shù)(spike count,SC:單次刺激平均產(chǎn)生的動(dòng)作電位個(gè)數(shù))來編碼刺激聲音的參數(shù)與響應(yīng)之間的關(guān)系。但最近的研究表明用第一動(dòng)作電位的潛伏期(FSL)來編碼聲音參數(shù)更精確。
　　 FSL編碼理論面臨著一個(gè)問題:第一動(dòng)作電位是怎么被觸發(fā)的?目前,公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為第一動(dòng)作電位是刺激聲音包絡(luò)的主體函數(shù)對(duì)時(shí)間的積分達(dá)到某個(gè)閾值而觸發(fā),而根據(jù)對(duì)聽覺信息傳遞過程中的不同理解而提出了不同主

6、體函數(shù)。Heil認(rèn)為主體函數(shù)可能為聲壓的某種指數(shù)函數(shù),提出了“時(shí)間指數(shù)積分閾值模型”(模型一),他進(jìn)一步研究認(rèn)為指數(shù)q=1,并提出了主體函數(shù)為聲壓的線性函數(shù)的“時(shí)間漏積分閾值模型”(模型二)。我們認(rèn)為,對(duì)聲音信息的傳遞起主導(dǎo)作用的是可能是龐大的阻容網(wǎng)絡(luò),因此提出了“時(shí)間阻容積分閾值模型”(模型三)。利用90個(gè)小鼠下丘神經(jīng)元的聽覺刺激響應(yīng)的數(shù)據(jù),我們分別比較了三種模型的模型估計(jì)參數(shù)和模型估計(jì)值的異同點(diǎn)。
　　 在模型計(jì)算過程中,我

7、們用模型估計(jì)值(Predicted FSL)對(duì)測量值(MeasuredFSL)的變異系數(shù)CVL作為模型最佳參數(shù)的判別條件,在模型參數(shù)動(dòng)態(tài)變動(dòng)過程中,CVL最小值對(duì)應(yīng)的模型參數(shù)被認(rèn)為是模型的最佳估計(jì)參數(shù)。
　　 從模型估計(jì)值來看,相對(duì)于其他兩種模型,模型三的模型估計(jì)值更接近測量值；從模型參數(shù)來看,模型一和模型二估計(jì)參數(shù)中都出現(xiàn)某些量之間有相關(guān)性,例如，模型一中指數(shù)q與閾值Tq相關(guān)，固有延時(shí)mFSLq與指數(shù)q相關(guān)；模型二中泄露聲壓P

8、0與閾值TP0相關(guān)；而模型三中的所有估計(jì)參數(shù)相互獨(dú)立。因此我們認(rèn)為“時(shí)間阻容積分閾值模型”是其它兩種模型是更合適用來解釋FSL觸發(fā)的閾值機(jī)制的模型?；谠撃Ｐ停覀冋J(rèn)為響應(yīng)閾值T由內(nèi)毛細(xì)胞阻容特性和有效時(shí)間(FSL-mFSL)確定，并且T與聽覺靈敏度相關(guān)。
　　 顯然，模型參數(shù)響應(yīng)閾值T與固有延時(shí)mFSL只表征神經(jīng)元特定反應(yīng)狀態(tài)的性質(zhì)。假如神經(jīng)元的這些特征量隨反應(yīng)狀態(tài)的改變而改變，那么我們就可以通過監(jiān)測這些特征量的變化量來監(jiān)測聽

9、覺神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)狀態(tài)的變化趨勢。
　　 (二)
　　 基于戊巴比妥鈉麻醉改變小鼠神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的動(dòng)物模型，我們連續(xù)觀察聽覺誘發(fā)局部電位在麻醉過程中的變化，并根據(jù)聽覺誘發(fā)局部電位特征指標(biāo)的改變來研究麻醉對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)響應(yīng)狀態(tài)的影響。
　　 在實(shí)驗(yàn)過程中，我們連續(xù)記錄了麻醉過程中20只小鼠下丘的7個(gè)強(qiáng)度水平的短純音誘發(fā)的局部電位。實(shí)驗(yàn)分為兩個(gè)階段：第一階段確定記錄電極尖端對(duì)應(yīng)神經(jīng)元群的最佳響應(yīng)頻率；第二階段從第二次麻醉

10、起始時(shí)刻開始記錄，每lO分鐘為一個(gè)記錄時(shí)段，每個(gè)記錄時(shí)段記錄一組刺激強(qiáng)度依賴的聽覺誘發(fā)局部電位波形。在Matlab軟件平臺(tái)中識(shí)別出每個(gè)記錄時(shí)段的每個(gè)刺激條件對(duì)應(yīng)的聽覺誘發(fā)局部電位的P1潛伏期和P1-N1幅度，并分別做出每個(gè)動(dòng)物麻醉過程中的刺激強(qiáng)度依賴潛伏期-時(shí)間函數(shù)與幅度-時(shí)間函數(shù)，和記錄時(shí)段依賴的潛伏期-強(qiáng)度函數(shù)與幅度-強(qiáng)度函數(shù)。
　　 小鼠腹膜內(nèi)注射麻醉藥后，由于麻醉藥的擴(kuò)散、吸收和代謝，血藥濃度先是逐漸增加，達(dá)到最大值后逐

11、漸降低。在給藥后的整個(gè)麻醉過程中，戊巴比妥鈉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用與血藥濃度平行變化，即其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制程度應(yīng)該是一個(gè)逐漸增加達(dá)到一個(gè)最大值后又緩慢恢復(fù)的過程。我們的結(jié)果顯示，在這個(gè)過程中，聽覺誘發(fā)局部電位的潛伏期-時(shí)間函數(shù)與血藥濃度變化趨勢相似，也是先逐漸遞增，達(dá)到峰值后再逐漸遞減，而幅度-時(shí)間函數(shù)卻變化規(guī)律比較復(fù)雜，很少有跟這個(gè)趨勢匹配的。因此我們認(rèn)為聽覺誘發(fā)局部電位潛伏期是描述麻醉誘導(dǎo)的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)改變的合適的指標(biāo)。
　　 進(jìn)

12、一步分析表明,相對(duì)于單刺激強(qiáng)度的聽覺誘發(fā)局部電位潛伏期,潛伏期-強(qiáng)度函數(shù)能更準(zhǔn)確地反映麻醉誘導(dǎo)的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)變化。麻醉誘導(dǎo)的潛伏期-強(qiáng)度函數(shù)的改變主要表現(xiàn)在不同記錄時(shí)段的曲線的相對(duì)偏移量上,包括潛伏期坐標(biāo)軸偏移量和強(qiáng)度坐標(biāo)軸偏移量。
　　 為了擬合出記錄時(shí)段依賴的潛伏期.強(qiáng)度函數(shù)的相對(duì)偏移量,我們利用了“擬合雙坐標(biāo)偏移量算法”。該算法所得結(jié)果的可信度由兩點(diǎn)保證:一是選擇合適的擬合函數(shù),使每個(gè)潛伏期-強(qiáng)度曲線都能得到比較高的擬

13、合度；二是選擇合適的參考曲線,使擬合結(jié)果受隨機(jī)誤差影響小。本實(shí)驗(yàn)中我們選擇指數(shù)函數(shù)為擬合函數(shù),選擇平均潛伏期-強(qiáng)度函數(shù)對(duì)應(yīng)的曲線作為參考曲線。我們的結(jié)果表明,95.2％(295/310)的函數(shù)的擬合度R2值大于0.95,并且所有潛伏期-強(qiáng)度函數(shù)相對(duì)于各自偏移量的平移后,都很大程度上與所選參考曲線重合,因此擬合雙坐標(biāo)偏移量算法的結(jié)果可信度高。
　　 基于擬合雙坐標(biāo)偏移量算法,我們得到每只動(dòng)物麻醉過程中的潛伏期偏移-時(shí)間函數(shù)和強(qiáng)度偏

14、移-時(shí)間函數(shù)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),潛伏期偏移-時(shí)間函數(shù)代表了麻醉過程中麻醉誘導(dǎo)的聽覺固有延時(shí)隨時(shí)間的變化,而幅度偏移-時(shí)間函數(shù)代表麻醉過程中麻醉誘導(dǎo)的聽覺強(qiáng)度靈敏度隨時(shí)間的變化。擬合結(jié)果顯示,麻醉過程中,戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的改變包括聽覺固有延時(shí)的改變和聽覺強(qiáng)度靈敏度的改變,并且這些改變都具有濃度依賴性。
　　 戊巴比妥鈉誘導(dǎo)聽覺固有延時(shí)的改變可能來源于麻醉對(duì)神經(jīng)纖維的傳遞延遲和突觸傳遞固有延遲的影響；而戊巴比妥鈉誘導(dǎo)聽

15、覺靈敏度的改變可能來源于麻醉改變突觸前膜突觸單位動(dòng)作電位釋放的遞質(zhì)的量(降低興奮性遞質(zhì)和增強(qiáng)抑制性遞質(zhì)),改變突觸后膜受體與遞質(zhì)結(jié)合的敏感性和改變突觸后膜的閾值。
　　 固有延時(shí)與刺激強(qiáng)度無關(guān),其代表了給定聽覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種固有特性,因此麻醉對(duì)聽覺固有延時(shí)的改變給我們提供了一個(gè)直接觀察麻醉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響程度的量化指標(biāo)。甚至,經(jīng)過與聽覺誘發(fā)電位在麻醉深度監(jiān)護(hù)方面應(yīng)用的比較,我們認(rèn)為麻醉誘導(dǎo)的固有延時(shí)的改變與麻醉深度有更好的相關(guān)性。

16、麻醉誘導(dǎo)的聽覺固有延時(shí)和靈敏度的改變有一定相關(guān)性,這種相關(guān)性可能來源于特定神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)狀態(tài)下的刺激與響應(yīng)的關(guān)系中。
　　 (三)
　　 基于我們的研究,我們得到以下主要結(jié)論:
　　 1、對(duì)于給定的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)狀態(tài),“時(shí)間阻容積分閾值模型”是比“時(shí)間指數(shù)積分閾值模型”和“時(shí)間漏積分閾值模型”更好的解釋小鼠下丘神經(jīng)元第一動(dòng)作電位響應(yīng)閾值的模型。
　　 2、固有延時(shí)和于響應(yīng)閾值相關(guān)的聽覺靈敏度能系統(tǒng)性地表征戊巴