莨菪烷類化合物的合成、對(duì)大鼠離體氣管(M3受體)的拮抗活性及組織選擇性.pdf

1、目的：M3受體拮抗劑已成為治療慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）的首選支氣管擴(kuò)張藥，但臨床應(yīng)用中大多表現(xiàn)出較高的副反應(yīng)。本課題以莨菪烷類M受體拮抗劑、COPD臨床治療藥物異丙托溴銨為先導(dǎo)，設(shè)計(jì)、合成系列莨菪烷類化合物，并進(jìn)行拮抗氣管（M3）活性篩選，為后續(xù)進(jìn)一步研發(fā)高效低毒氣管（M3）拮抗劑用于治療COPD儲(chǔ)備候選化合物，也為后續(xù)設(shè)計(jì)中的定量關(guān)系分析提供更多的生物測(cè)試

2、數(shù)據(jù)。結(jié)構(gòu)-活性（構(gòu)效）、結(jié)構(gòu)-組織選擇性（構(gòu)選）關(guān)系研究結(jié)果將為高活性、高選擇性氣管（M3）拮抗劑的分子設(shè)計(jì)、研發(fā)提供理論指導(dǎo)。
　　 方法：分別以3α-羥基莨菪烷（D0）、3α-羥基-6β-乙酰氧基莨菪烷（T0）為原料，通過(guò)酰化反應(yīng)合成3α-酰氧基莨菪烷（D系列）和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷（T系列）衍生物，以碘甲烷對(duì)D系列化合物作進(jìn)一步烷基化改造，合成3α-酰氧基莨菪烷的碘季銨鹽（S系列）。選取大鼠氣管平滑肌（其收

3、縮效應(yīng)主要由M3受體介導(dǎo)）為實(shí)驗(yàn)樣本，測(cè)試目標(biāo)物對(duì)大鼠離體氣管（M3）的拮抗參數(shù)（pA2（氣管）），研究構(gòu)效關(guān)系。以D、T系列中部分目標(biāo)物（共8個(gè)）對(duì)氣管（M3）與心臟（M2）或回腸?。∕3）的拮抗參數(shù)pA2（后兩部分活性參數(shù)由課題組提供）之差ΔpA2（氣管/心臟）（pA2（氣管）-pA2（心臟））及ΔpA2（氣管/回腸）（pA2（氣管）-pA2（回腸）），評(píng)價(jià)化合物對(duì)氣管（M3）的組織選擇性，研究構(gòu)選關(guān)系。
　　 結(jié)果：共制備

4、20個(gè)莨菪烷化合物（12個(gè)為新化合物）。所有合成物對(duì)大鼠離體氣管（M3）均有明顯拮抗作用。T系列化合物對(duì)氣管（M3）的拮抗參數(shù)pA2值最小。D1、S2在各自系列中對(duì)氣管（M3）的拮抗作用最大?？傮w上，8個(gè)目標(biāo)物的pA2（心臟）值低于其pA2（氣管）、pA2（回腸?。┲?，而后二者數(shù)值較為接近。D1相對(duì)心臟（M2）和回腸?。∕3）表現(xiàn)出對(duì)氣管（M3）較好的雙重組織選擇性，T4、D5則相對(duì)心臟表現(xiàn)出對(duì)氣管（M3）的一定組織選擇性。
　　

5、 結(jié)論：3α-苯酰氧基上的取代基使苯環(huán)上π電子云的密度增加，可提高化合物對(duì)大鼠離體氣管（M3）的拮抗活性?；衔锖?β-乙酰氧基，則對(duì)大鼠離體氣管（M3）的拮抗活性降低。增加N原子的電正性，對(duì)化合物拮抗氣管（M3）活性的影響復(fù)雜。3α-酰氧基的苯環(huán)上連有吸電子基團(tuán)，增強(qiáng)化合物相對(duì)心臟（M2）的氣管（M3）選擇性。6β-乙酰氧基的引入，總體上降低化合物相對(duì)心臟（M2）的氣管（M3）選擇性，且對(duì)選擇性（氣管/心臟）的影響占主導(dǎo)作用。相對(duì)