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文檔簡介
1、目的:
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病。長效M3受體拮抗劑是目前臨床治療COPD的首選藥物,但是因亞型選擇性(M3/M2)不高,副反應(yīng)不容忽視。本課題在原有工作基礎(chǔ)上,設(shè)計、合成系列莨菪烷類化合物,同時開展目標(biāo)物對M3受體的拮抗活性、持續(xù)性和亞型選擇性(M3/M2)研究。通過建立定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(Quantitative
2、Structure-Activity Relationship,QSAR)、定量結(jié)構(gòu)-解離速率關(guān)系(Quantitative Struture-Offrate Relationship,QSOR)和定量結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系(Quantitative Structure-Selectivity Relationship,QSSR)模型,指導(dǎo)后續(xù)長效、高活性和選擇性莨菪烷類M3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計,以提高成藥性。其中,QSOR研究屬首次報道。此
3、外,建立3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷類化合物對映異構(gòu)體的手性拆分方法,為開發(fā)光學(xué)純的臨床治療藥物打下扎實的基礎(chǔ)。
方法:
經(jīng)?;磻?yīng)合成3α-酰氧基莨菪烷(C系列)、3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(E系列)、(3S,6S)-3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(ES系列)和(3R,6R)-3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(ER系列)。分別選取豚鼠離體支氣管(M3)、左心房(M2)為生物測試樣本,以噻托溴銨作
4、對照,評價目標(biāo)物對M3受體的拮抗活性、持續(xù)性和亞型選擇性(M3/M2)。分別以目標(biāo)物和課題組現(xiàn)有莨菪烷類化合物對 M3受體的拮抗活性參數(shù)pA2(M3)、拮抗持續(xù)性參數(shù)log(t1/2(offset))和亞型選擇性(M3/M2)參數(shù)ΔpA2(M3/M2)[pA2(M3)-pA2(M2)]為生測數(shù)據(jù),建立QSAR(M3)、QSOR(M3)和QSSR(M3/M2)模型,預(yù)測化合物對M3受體的拮抗活性、持續(xù)性和亞型選擇性(M3/M2),獲得結(jié)構(gòu)
5、優(yōu)化信息。采用高效液相色譜法,以不同配比的正己烷-異丙醇為流動相,在正相條件下,考察(±)-3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷在手性固定相Chiralpak AD、Chiralcel OD-H上的拆分情況。
結(jié)果:
共合成13個莨菪烷類化合物,其中7個為新化合物(包括4個旋光異構(gòu)體)。13個目標(biāo)物均對M3、M2受體產(chǎn)生拮抗作用。其中,C06對M3受體的拮抗活性最大[pA2(M3)=8.538],但低于噻托溴銨的活性。
6、3個目標(biāo)物具有顯著的拮抗持續(xù)性。C06的持續(xù)時間最長[t1/2(offset)>720.0 min],與噻托溴銨的相近。7個目標(biāo)物具有至少5倍的亞型選擇性(M3/M2)。其中,C13的亞型選擇性最高[?pA2(M3/M2)=1.883]。QSAR(M3)模型的交叉驗證系數(shù)平方(q2)為0.730、非交叉驗證系數(shù)平方(r2)為0.986、標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)為0.106、F值為395.428。QSOR(M3)模型的q2、r2、SE、F值分別為0
7、.682、0.990、0.075、241.026。QSSR(M3/M2)模型的q2、r2、SE、F值分別為0.738、0.990、0.093、167.113。三類模型均具有較好的預(yù)測能力。對映體 E06在Chiralpak AD手性柱上實現(xiàn)完全分離。對映體E03、A14、A10在Chiralcel OD-H柱上,分別實現(xiàn)完全分離、基線分離和基本分離。
結(jié)論:
定性研究結(jié)果表明,當(dāng)C-3α位的取代基中含有2個苯環(huán)時,化
8、合物拮抗M3受體的時間較長;當(dāng)含有3個苯環(huán)時,亞型選擇性(M3/M2)最大。當(dāng)苯環(huán)上連有鹵素原子時,對延長化合物與M3受體的作用時間有利。在C-3α位的取代基團中引入羥基或者O原子,與M3受體形成額外氫鍵,增加分子間的作用力,能顯著提高化合物的拮抗活性和延長持續(xù)作用時間。C-6β位的乙酰氧基對化合物拮抗 M3受體的活性和持續(xù)性、亞型選擇性(M3/M2)均不利。QSAR(M3)、QSOR(M3)和QSSR(M3/M2)模型提示,在C-3α
9、位中上方區(qū)域,即酰氧基附近,增大取代基的體積或負電荷,有利于提高化合物的拮抗活性。在C-3α位的中、下方區(qū)域,增大取代基的體積,分別有利于延長化合物的作用時間和亞型選擇性(M3/M2)。但取代基的體積過大,對延長作用時間不利。在C-3α位取代基的苯環(huán)附近,增加取代基的體積或正電荷將降低化合物的拮抗活性,總體上卻有利于延長化合物的作用時間。苯環(huán)附近減小取代基的體積或增加正電荷,有利于提高化合物的亞型選擇性(M3/M2)。在氮甲基附近,增加
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