基于光學(xué)分子影像的抗腫瘤藥物療效評(píng)估.pdf

1、分子影像是新興的運(yùn)用影像學(xué)手段對(duì)組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子動(dòng)態(tài)下的變化進(jìn)行反映，在影像方面對(duì)其相關(guān)的生物學(xué)行為進(jìn)行早期研究的科學(xué)。分子影像技術(shù)與已經(jīng)應(yīng)用于臨床的現(xiàn)有醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相比，具有發(fā)現(xiàn)早，靈敏度高，精確性好的特點(diǎn)，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷（X線、CT、MRI、超聲等）主要顯示的是一些病變發(fā)生的最終癥狀，即器官發(fā)生了器質(zhì)性變化之后才能進(jìn)行探測(cè)，往往已經(jīng)到了疾病發(fā)展的中晚期，僅能用于已經(jīng)在解剖結(jié)構(gòu)上發(fā)生變化的疾病檢測(cè)。而分子影像

2、技術(shù)能夠?qū)膊“l(fā)生過(guò)程中的微小病灶進(jìn)行成像，在解剖結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化前檢出異常，為揭示疾病的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程提供了重要的助推作用。
　　癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重危害人類健康及生命的重要疾病之一，至今全世界范圍內(nèi)腫瘤的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)以及藥物療效評(píng)估一直是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。利用分子影像技術(shù)，通過(guò)設(shè)計(jì)特異性的成像探針，可以直接顯示從離體到在體顯示靶點(diǎn)的改變，利用靈敏的影像分析系統(tǒng)，提高藥物篩選以及研發(fā)的效率，降低研發(fā)的成本。<

3、br>　　本論文章四部分工作都是基于光學(xué)分子影像這一檢測(cè)手段展開，我們以DNA折疊結(jié)構(gòu)載藥為突破口，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)納米技術(shù)修飾后的藥物不僅藥效有了顯著提高，毒副作用也明顯下降。因此我們以此為契機(jī)對(duì)臨床藥物恩度進(jìn)行了聚乳酸包裹，制備成納米顆粒，隨后又進(jìn)行了聯(lián)合用藥，最后我們利用GX1短肽進(jìn)行修飾，制備出靶向納米藥物，實(shí)現(xiàn)了從被動(dòng)運(yùn)輸?shù)街鲃?dòng)靶向的跨越。主要內(nèi)容如下：
　　1.光學(xué)分子影像對(duì)DNA折疊結(jié)構(gòu)（DNA origami）包裹的Dox

4、orubicine在體抗乳腺癌的藥效評(píng)估。
　　本研究圍繞多種形狀的DNA折疊結(jié)構(gòu)展開并利用不同結(jié)構(gòu)的離體化學(xué)特性以及在體分布特點(diǎn)最后篩選出三角形DNA折疊結(jié)構(gòu)進(jìn)行載藥，利用光學(xué)分子影像技術(shù)對(duì)用DNA origami技術(shù)修飾的阿霉素（Doxorubicin，DOX）在體內(nèi)的藥效進(jìn)行評(píng)估。DOX作為一種廣譜抗腫瘤藥，其全身毒副作用是眾所周知的。利用DNA具有的生物相容性高，物理化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)等特點(diǎn)，采用DNA折疊技術(shù)對(duì)將DOX嵌入邊長(zhǎng)

5、為120nm的等邊三角形結(jié)構(gòu)中，在EPR效應(yīng)的作用下提高藥物在腫瘤區(qū)域的匯集。結(jié)果顯示利用DNA origami修飾的DOX相比普通DOX在給藥周期內(nèi)提高了抑制腫瘤生長(zhǎng)的效率的同時(shí)降低了全身的毒副作用。
　　2.分子影像對(duì)藥物恩度在抗肝癌腫瘤新生血管的療效評(píng)估
　　本研究通過(guò)將分子影像中的生物發(fā)光分子成像(bioluminescence molecular imaging，BLI)，熒光分子成像(fluorescence m

6、olecular imaging，F(xiàn)MI)，微計(jì)算機(jī)斷層成像(micro computer tomography，micro-CT)相結(jié)合，對(duì)恩度在抑制肝腫瘤新生血管的藥效進(jìn)行多角度評(píng)估。通過(guò)建立肝癌皮下腫瘤模型以及肝癌原位腫瘤模型利用分子影像技術(shù)對(duì)恩度抑制腫瘤新生血管的效果進(jìn)行三維重建，并利用病理切片等傳統(tǒng)手段進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示在給藥周期內(nèi)恩度通過(guò)對(duì)腫瘤新生血管生長(zhǎng)的抑制達(dá)到了良好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。
　　3.光學(xué)分子影像對(duì)聚

7、乳酸包裹的恩度在抗乳腺癌的藥效評(píng)估。
　　本研究通過(guò)分子影像技術(shù)對(duì)PLA包裹的恩度納米顆粒在抑制乳腺癌生長(zhǎng)的藥效進(jìn)行藥效評(píng)估。利用聚乳酸(Polylactice acid，PLA)將恩度利用雙乳化的方法制備成直徑在140nm左右的納米顆粒，通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)，提高藥物在腫瘤區(qū)域的被動(dòng)運(yùn)輸。結(jié)果顯示相比普通恩度而言，PLA包裹

8、的恩度納米顆粒在給藥周期內(nèi)有較好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。
　　4.光學(xué)分子影像對(duì)GX1肽片段修飾恩度在靶向治療結(jié)直腸癌的藥效評(píng)估。
　　本研究利用光學(xué)分子影像技術(shù)對(duì)GX1修飾的納米恩度顆粒在體主動(dòng)靶向結(jié)直腸癌腫瘤的效果以及抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)的效果進(jìn)行評(píng)估。GX1(CGNSNPKSC)是利用噬菌體展示的方法篩選出來(lái)的靶向腫瘤血管內(nèi)皮的特異性配體，利用該肽片段對(duì)PLA包裹的納米恩度進(jìn)行修飾，以提高該納米顆粒在腫瘤區(qū)域的主動(dòng)運(yùn)輸能