低糖微環(huán)境對(duì)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的影響.pdf

1、霉卞斜長大浮博士研究生畢業(yè)論文低糖微環(huán)境對(duì)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的影響申請(qǐng)人姓名指導(dǎo)教師學(xué)科專、Ik研究方向論文起L時(shí)間羅順峰陳孝，F(xiàn)教授普通外科學(xué)肝臟外科20039～20064同濟(jì)醫(yī)學(xué)院研究生部二00六年舊月攀華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文目前己證實(shí)的實(shí)體腫瘤耐藥的機(jī)制包括：①通過藥物泵蛋白的介導(dǎo)，如P糖蛋白口91)瑚刪nP—印)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(咖城dmg坤sis拓In∞咒laledpfaIeiIl，^棚時(shí))，肺耐藥相關(guān)蛋白(1∞g

2、r髂istantassociatedproteinu【P)和乳腺癌耐藥蛋白徹瑚哦CanCel“wsistanccproteiII，BcRP)等，使化療藥物攤出增加；②通過谷胱甘肽谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽過氧化物酶(GsH母sT_0P)系統(tǒng)或金屬硫蛋(MetallothioneinMD的作用使藥物失活增加；③由于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶11(DNAtopo劬∞cm∞，TopoII)量的下降或性質(zhì)改變導(dǎo)致藥物作用靶減少；④細(xì)胞周期蛋白和DNA修復(fù)異常

3、；⑤腫瘤細(xì)胞內(nèi)凋亡與抗凋亡機(jī)制失衡；⑥原癌基因表達(dá)異常，包括P53、Mdml2，R笛基因等其中，由m西吖，訛妒，、LRP’置巴RP基因編碼相應(yīng)的藥物蛋白泵主動(dòng)將化療藥物捧出至胞外是腫瘤產(chǎn)生MDR的經(jīng)典機(jī)制這些藥物泵蛋白均屬于ATP結(jié)合盒式膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族(ATPbindi雌∞s∞tce仃ansp伽Ier跏pc刪y，ASCIransporter鯽pc由Inily)，它們一方面可使化療藥物外捧，胞內(nèi)藥物的積聚不能達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的有效濃度：

4、另一方面還可使細(xì)胞內(nèi)藥物再分布、積聚于藥物作用無關(guān)的細(xì)胞器內(nèi)，如溶酶體，進(jìn)一步減少作用靶點(diǎn)部位的藥物濃度，而使腫瘤細(xì)胞獲導(dǎo)耐藥性越來越多的證據(jù)表明腫瘤生長的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，正是那些微環(huán)境因素影響了腫瘤的某些生物學(xué)性狀有學(xué)者通過既往的零星研究分析推測細(xì)胞微環(huán)境的改變，包括細(xì)胞聞黏附分子、微量元素等的變化，可能影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性在此基礎(chǔ)上。為系統(tǒng)探尋肝癌原發(fā)性MDR的機(jī)制本研究擬探討肝癌生長的局部微環(huán)境與肝

5、癌多藥耐藥產(chǎn)生的關(guān)系，并力圖闡明局部徽環(huán)境作用于肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)MDR產(chǎn)生的分子機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，以為肝癌原發(fā)性耐藥的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)提供新的靶點(diǎn)，找到肝癌化療的增敏途徑，提高肝癌的化療效果。目前國內(nèi)外尚未見有關(guān)肝癌多藥耐藥的產(chǎn)生與局部微環(huán)境關(guān)系的系統(tǒng)研究報(bào)道肝癌的惡性生長必然導(dǎo)致代謝旺盛。氧耗增多，相對(duì)血供不足，因而糖酵解增強(qiáng)，肝癌局部微環(huán)境葡萄糖供應(yīng)不足因此本研究將模擬肝癌體內(nèi)生長的局部微環(huán)境，使人肝癌細(xì)胞系IepG2細(xì)胞在低糖的微環(huán)境下生