可載藥W-O-W多重乳液穩(wěn)定性研究及多重乳液擔(dān)載胰島素初探.pdf

1、蛋白類藥物經(jīng)口服后易被胃腸道內(nèi)的酶降解而失去活性，所以該類藥物幾乎都采用注射給藥，這給患者帶來了極大的痛苦。由于水包油包水型(W/O/W)多重乳液可以保護被包埋的蛋白類藥物，并具有一定的緩釋功能，因此它可以作為蛋白類藥物的載體，實現(xiàn)蛋白類藥物的口服給藥。然而W/O/W多重乳液擔(dān)載藥物體系至今沒有實現(xiàn)商業(yè)化，主要問題是難以制備出穩(wěn)定的多重乳液。因此研究W/O/W多重乳液的穩(wěn)定性非常有意義。 本文制備了石蠟-span80(山梨糖醇酐

2、單油酸酯)-tween80(聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)W/O/W多重乳液，研究了界面性質(zhì)、粘度性質(zhì)以及通過油膜的水傳遞性質(zhì)對其穩(wěn)定性的影響，確定了這些性質(zhì)對W/O/W多重乳液穩(wěn)定性的影響，并調(diào)控這些性質(zhì)以制備出相對穩(wěn)定的多重乳液，并采用此多重乳液擔(dān)載胰島素。 首先，本文考察了與’W/O/W多重乳液穩(wěn)定性密切相關(guān)的油水界面性質(zhì)。確定了tween-80 在水中的臨界膠束濃度為1.34×10<'-3>mol/l，span-80 在石蠟

3、中的臨界反膠團濃度為4.15×10<'-5>mol/1，計算出tween-80和span-80在溶液中的最小用量。研究了吸附有表面活性劑的界面的擴張粘彈性，發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)節(jié)表面活性劑的配比來調(diào)節(jié)界面粘彈性。當(dāng)界面受到高頻擴張和壓縮時，界面彈性為恢復(fù)界面形變的主要動力，而當(dāng)發(fā)生低頻擴張和壓縮時，界面粘度為阻滯界面形變的主要動力。 其次，本文考察了W/O/W多重乳液體系的粘度性質(zhì)對其穩(wěn)定性的影響。表明多重乳液粘度的增加有利于保持其穩(wěn)

4、定，但起始W/O乳液粘度的增加對W/O/W多重乳液粘度影響不大，而在外水相加入高聚物是W/O/W多重乳液增粘的主要手段；本部分還利用已有粘度模型和改善的粘度模型計算一個衡量多重乳液不穩(wěn)定性程度的參數(shù)——溶脹率，從另一方面來量化乳液粘度與乳液穩(wěn)定性的關(guān)系，證明了使用粘度模型計算溶脹率是可行的，從而為定量多重乳液的水傳遞量提供了一種方法。 本文還考察了W/O/W多重乳液體系中一個重要的傳質(zhì)現(xiàn)象——水傳遞對W/O/W多重乳液穩(wěn)定性的影

5、響。研究表明內(nèi)外水相間的滲透壓差會引起水在兩相間的擴散，并且同時促進了聚并的發(fā)生，顯著地影響多重乳液的形貌和穩(wěn)定性，所以有必要對滲透壓下的水?dāng)U散進行控制。為了對滲透壓差下的水?dāng)U散進行控制，論文建立了兩個簡化的多重乳液乳珠模型。通過單滴模型得到了多重乳液中水傳遞方向的判據(jù)，通過統(tǒng)計平均半徑模型預(yù)測了在內(nèi)外水相中，使多重乳液體系中的水傳遞達到平衡時的鹽濃度，從而確立了一種簡單易行的維持多重乳液穩(wěn)定性的方法。并首次采用差分掃描量熱儀(DSC)

6、檢測不同穩(wěn)定態(tài)下的多重乳液中的水傳遞過程，當(dāng)W/O/W多重乳液經(jīng)過一個冷凍循環(huán)時，通過兩個放熱峰的位置和大小變化，跟蹤水的傳遞過程，并判斷乳液的穩(wěn)定程度，檢測結(jié)果表明統(tǒng)計平均半徑模型預(yù)測的多重乳液穩(wěn)定程度與實驗測定吻合較好。隨后，本文采用正交實驗，通過極差分析、方差分析、單因素變量分析優(yōu)化了多重乳液的制備條件，優(yōu)化條件為：span-80濃度12wt％，tween-80濃度4wt％，起始乳液制備溫度50℃，油水比5∶3，乳水比1∶2。所得

7、乳液的平均粒徑為14.6μm，一致率為0.24。在此基礎(chǔ)上，在內(nèi)外水相中分別加入 0.0205mol/1和0.0184mol/1的氯化鉀，保證內(nèi)水相水滴間及內(nèi)外水相間達到水傳遞平衡，進一步增強了乳液的穩(wěn)定性。為延長藥劑的貨架期，提出用外相凝膠化來增加多重乳液藥劑體系的穩(wěn)定性，采用魔芋膠和黃原膠復(fù)配，使W/O/W多重乳液外水相發(fā)生凝膠化，制備出了新型的外相凝膠化W/O/W多重乳液體系，通過對載藥凝膠化W/O/W多重乳液穩(wěn)定性以及該體系在人