尿低分子量蛋白聯(lián)合檢測在新生兒羊水糞染腎損害中的預(yù)警價值.pdf

1、背景資料：
　　 羊水糞染(meconium-stained amniotic fluid，MSAF)是胎兒窘迫的臨床表現(xiàn)之一，意味著胎兒宮內(nèi)缺氧。當胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧時，為了保證重要生命器官的血液供應(yīng)，除了心、腦外的其他器官血管收縮以保證心腦等重要生命器官的血液供應(yīng)，腸系膜血管的收縮使腸道蠕動增加、頻率增大，肛門括約肌松弛，將大量的胎糞排入羊水中，出現(xiàn)羊水糞染。Falciglia HS等學(xué)者報道，在所有出生的活產(chǎn)兒中，出現(xiàn)羊水糞

2、染的發(fā)生率約為7％-20.4％，其中約有2％-9％發(fā)生新生兒胎糞吸入綜合征(meconim aspiration syndrome，MAS)，后者的死亡率可以達到5％～40％。此外，羊水糞染亦有可能會引起新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)、窒息，重者甚至死亡等，并且Ojha RK等調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)生缺氧缺血性腦病的新生兒中約有50％在出生時有羊水糞染。所以通過判斷羊水糞染在胎兒窘迫(

3、fetal distress)診斷中的價值是十分必要的。林西等調(diào)查報道，孕周小于37周的新生兒，羊水糞染率約為2.67％，足月兒約為17.37％，過期產(chǎn)兒約為85.28％。不過也有研究認為，若新生兒出生時發(fā)現(xiàn)存在羊水糞染，但胎心率正常，則患兒可以有十分良好的預(yù)后。有學(xué)者研究認為[5,6]，羊水糞染的程度和羊水糞染的時間早晚與胎兒圍產(chǎn)期疾病有關(guān)，產(chǎn)程早期的羊水糞染，胎兒心率異常與新生兒窒息的發(fā)生率明顯的增加，而產(chǎn)程后期的羊水糞染，胎兒心率

4、異常和新生兒窒息的發(fā)生率較早期明顯降低。目前，多數(shù)研究認為羊水糞染增加了胎兒圍產(chǎn)期疾病的發(fā)生率和死亡率。
　　 新生兒窒息(asphyxia of newbom)常常是胎兒窘迫的延續(xù)，而胎兒窘迫往往是新生兒窒息和圍產(chǎn)期新生幾死亡的主要原因。新生兒窒息容易引起低氧血癥和酸中毒，是出生后最常見的緊急情況，必須積極搶救以及正確處理，以降低新生兒疾病的發(fā)生率和死亡率，并預(yù)防遠期后遺癥的發(fā)生。新生兒窒息腎損害本質(zhì)是缺氧缺血性腎損傷，腎損害

5、發(fā)生率高的原因主要是胎兒對宮內(nèi)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)的結(jié)果，這種反應(yīng)通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，使體內(nèi)血流重新分布，維持心、腦、腎上腺等重要器官的血供，而腎、腸及皮膚血供顯著減少。近年來，對缺氧缺血性腎損害的研究逐漸增多，成為一個研究新熱點。
　　 眾所周之，腎小管為腎單位的重要組成部分，約占腎實質(zhì)體積的95％，遠遠超過腎小球的總?cè)萘?，較腎小球具有高的易損性，其中缺氧缺血是引起腎小管損害最常見的三大原因之一。由于小兒腎單位

6、的發(fā)育是一個漸進的過程，新生兒期尚未發(fā)育完善，在此生理基礎(chǔ)上并發(fā)缺氧所致的一系列病理改變，可導(dǎo)致幾乎100％新生兒腎小管功能受到損害。
　　 新生兒期的腎功能損害癥狀常常不典型，或者有合并癥而較難辨認。近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及腎功能檢測手段的改進，新生兒腎功能損害發(fā)生率的報道較前明顯增多。有研究表明，具有急性腎損害的新生兒有發(fā)展為慢性腎臟疾病及高血壓的風(fēng)險。因此，新生兒腎功能損害做到早期診斷并積極治療是必要的，對降低圍產(chǎn)兒病

7、死率和優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。
　　 目前，國外有文獻報道新生兒窒息后器官損害發(fā)生率可高達82％，其中腎損害約為41.57％，而國內(nèi)報道新生兒窒息器官損傷發(fā)生率為74.8％，腎損傷約為52.9％。新生兒窒息后腎臟損傷可以導(dǎo)致患兒出現(xiàn)少尿甚至無尿，以致引起水、電解質(zhì)、酸堿平衡的紊亂，重者可引起急性腎功能衰竭從而危及生命。所以尋找一種能夠反映早期腎功能損傷的敏感指標，指導(dǎo)臨床合理的治療以改善預(yù)后是目前國內(nèi)外許多學(xué)者頗為關(guān)注的研究方向。

8、目前已有多項腎早期損傷的檢測指標，多數(shù)基于腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)及腎小管重吸收功能的改變。內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance，CCr)雖然是臨床上公認的能比較準確地反映GFR變化的指標，但由于CCr需要留取24h尿液和抽兩次血檢測，不能因病情惡化進行反復(fù)多次測定。另外采用由性別、年齡、血漿Cr三個變量推算得出，也難計算準確，而且易受各種因素影響，結(jié)果準確度和靈敏

9、度不理想。為此臨床上迫切需要使用一些特異性強、靈敏度高的檢測指標。
　　 長期以來，臨床上一般以少尿、氮質(zhì)血癥和肌酐作為主要判斷腎小球濾過率的診斷指標，基層醫(yī)院新生兒腎功能診斷的最基本和常用的實驗項目也是檢測血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐(creatinine，Cr)。少尿癥狀在新生兒極易被忽視，而BUN、Cr僅屬中度敏感。肌酐作為腎功能主要評判指標已有40余年，由于檢測簡便和費用低廉而頗受歡

10、迎。有學(xué)者認為，雖然BUN作為腎功能評價指標，但它不能滿足內(nèi)源性腎小球濾過率標志物要求，且受機體疾病狀況的影響較大，如充血性心力衰竭、營養(yǎng)不良、進食困難等;更為重要的是在腎小管有明顯的被動重吸收功能。諸多的研究表明Cr水平易受年齡、性別、體形、身高、肌肉量及膳食結(jié)構(gòu)等因素影響。因此，用Cr評判腎功能亦并不可靠。據(jù)研究血尿素氮、肌酐作為判斷新生兒腎小球濾過率評估及判斷預(yù)后指標的最大缺點是敏感性較差，尤其是在急性腎功能障礙的早期，尿素氮、肌

11、酐并不一定異常，同時新生兒腎臟代償能力差，且早期腎功能損害的臨床表現(xiàn)不典型，當BUN、Cr高于正常時已表明60％～70％的有效腎單位受到了破壞，病情已惡化，如重視不夠，病情可能進一步發(fā)展。腎小球濾過率降低50％以上時，BUN、Cr才有明顯反映，不能真實地反映腎小球濾過功能，所以不能作為腎臟早期功能受損的指標。以上表明，傳統(tǒng)的腎功能檢測方法不夠靈敏，容易漏檢病變早期或輕微的急性腎功能障礙的患兒。為此對評價新生兒早期腎功能損害，臨床上迫切需

12、要使用一些更安全、更方便、特異性強、靈敏度高的檢查手段來早期發(fā)現(xiàn)腎損害。
　　 腎臟病理是診斷腎臟疾病的最可靠直接依據(jù)，目前腎活檢已經(jīng)成為腎內(nèi)科的常規(guī)檢查方法，但是作為創(chuàng)傷性檢查，操作難度高，具有一定風(fēng)險，腎活檢無法作為一種常規(guī)、動態(tài)的檢測手段在基層醫(yī)院普及。Yamaguchi Y等研究發(fā)現(xiàn)，新生兒窒息后腎損傷的過程中腎小管所受的損害可能要早于腎小球，尤其是近端腎小管上皮細胞對缺氧特別的敏感，因此選擇一種能夠早期診斷腎小管損害的

13、理想指標，對缺氧缺血性腎臟損害進行早期診斷、早期治療有著重要意義。
　　 近年來對腎臟病患者尿液中的微量蛋白的研究已越來越受到重視。目前，腎小管間質(zhì)損傷的重要性已越來越受到中外學(xué)者的關(guān)注。尿系列微量蛋白的測定成為近年來檢測腎小球、腎小管功能的主要手段，主要包括檢測IgG、TRF、mAlb、NAG、α1-MG、β2-MG、RBP等，其中前三項主要反映腎小球功能，后四項主要反映腎小管受損情況。尿微量白蛋白(microalbumin，

14、mALB)檢測不僅能準確反映腎損傷情況，還具有操作簡單、無損傷、易于自動化的優(yōu)點。尿mALB已被公認為是繼發(fā)性腎病早期診斷的一種高敏感、高特異指標。α1-微球蛋白(alpha1-microglobulin，α1-MG)是一種分子量為26100的糖蛋白，它以游離狀態(tài)或與高分子蛋白結(jié)合兩種形式存在于血液中，游離狀態(tài)的α1-MG可經(jīng)腎小球濾過，且大部分被腎近曲小管重吸收，少量從尿中排出，當腎近曲小管受損時則其排量增加，所以α1-MG可敏感反映

15、腎小管功能，β2-微球蛋白（beta2-microglobulin，β2-MG）廣泛存在于血液，尿液和其他體液中，正常血清中濃度相當穩(wěn)定約2mg/L，幾乎全部從腎小球濾過，且99％被近曲小管重吸收并在細胞內(nèi)被溶酶體系統(tǒng)分解。β2-MG是經(jīng)典的腎小管標記蛋白，可直接反映腎小管的功能。吳紅梅等報道腎臟損害的患兒做尿常規(guī)及尿蛋白定量的檢查，可出現(xiàn)正常的情況，而對尿微量蛋白增高的患兒作腎活檢，發(fā)現(xiàn)腎臟損害明顯。因此，不能以尿蛋白定性或尿蛋白定量

16、作為腎損傷的早期指標，而尿微量蛋白指標比尿常規(guī)中的尿蛋白定性和血清指標腎功能檢查更早出現(xiàn)，敏感性更高。因此檢測尿微量蛋白，可盡早反映腎功能損傷，可指導(dǎo)臨床治療。此檢查采樣方便，無創(chuàng)傷，尤其適用于新生兒。通過尿微量蛋白動態(tài)變化檢驗?zāi)苁刮覀冊缙诟舾械卦u價腎臟功能。目前大部分醫(yī)院具有檢測尿微量蛋白的條件，且標本收集方便，操作簡單，化驗結(jié)果可靠，并且可以避免因反復(fù)抽血引起的醫(yī)源性貧血，可作為一種監(jiān)測早期新生兒腎損害的常規(guī)有效方法，值得推廣。<

17、br>　　 綜上所述，羊水糞染可引起新生兒多器官損害，但是否合并新生兒腎功能損害，目前相關(guān)報道尚較少。尿液中尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白等尿低分子量蛋白與羊水糞染腎損害可能有關(guān)，但與腎損害相關(guān)的研究目前主要集中在其與血清尿素氮、肌酐水平的關(guān)系，對指導(dǎo)臨床醫(yī)生處理羊水糞染引起的腎損害早期診斷價值有限。因此，本研究通過測定新生兒血氣分析，血清尿素氮、肌酐、尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白含量，探討新生兒

18、尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白等尿低分子量蛋白在羊水糞染腎臟損害早期診斷中的意義。為臨床醫(yī)生及時、準確的處理因羊水糞染引起的腎損害提供實驗依據(jù)。
　　 目的：
　　 通過檢測新生兒尿液中尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿α1-微球蛋白(α1-MG)及尿微量白蛋白(mALB)等尿低分子量蛋白水平，探討尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白等尿低分子量蛋白聯(lián)合檢測在新生兒羊水糞染腎損害中的臨床意義

19、。
　　 方法：
　　 1.分組方法
　　 采用病例對照研究的方法，選擇2012年3月至2012年9月在中山市人民醫(yī)院出生的120例足月新生兒，其中羊水糞染90例為研究組，按羊水糞染程度分成Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度;羊水清的正常新生兒30例為對照組，測定新生兒血氣分析，血清尿素氮、肌酐、尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白含量。
　　 2.統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫。兩組間比較

20、采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，方差不齊時，采用Welch法，兩兩比較采用LSD法。以α=0.05作為檢驗水準，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1.性別、年齡、體重等一般情況比較足月羊水糞染新生兒90例，其中男48例，女42例，出生時胎齡為37～42周（平均39.50±0.95周），體重2500～4000g（平均3571.11±438.30g），其中羊水Ⅰ度胎糞污染32例，Ⅱ度胎糞污染30例，Ⅲ度

21、胎糞污染28例，未用過利尿劑及腎毒性藥物。另選取本院產(chǎn)科出生的正常新生兒30例，其中男16例，女14例，出生時胎齡37～42周（平均39.42±1.26周），體重2500～4000g（平均3477.59±510.69g）作為對照組。羊水糞染患兒與正常新生兒性別、胎齡、出生體重比較無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。
　　 2.羊水Ⅲ度糞染組血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿α1-微球蛋白(

22、α1-MG)及尿微量白蛋白(mALB)水平最高，羊水Ⅱ度糞染組次之，羊水Ⅰ度糞染組最低。羊水Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度糞染組臍帶血血氣分析PH值分別為7.25±0.34、7.22±0.32、7.16±0.23，臍帶血PH值隨著羊水糞染程度增高而降低，并且Ⅲ度糞染組平均值小于7.20，新生兒出現(xiàn)酸中毒情況。
　　 3.羊水Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度糞染組各指標分別與正常對照組比較，血清尿素氮和肌酐水平在羊水Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度糞染組與對照組比較，差異均無顯著

23、統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白水平在Ⅰ度及Ⅱ度羊水糞染組與正常對照組比較，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。而尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白及尿微量白蛋白水平在羊水Ⅲ度糞染組與對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在羊水Ⅰ度、Ⅱ度糞染組中，臍帶血PH值均在正常范圍內(nèi)，分別與對照組比較，差異均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在羊水Ⅲ度糞染組中，臍帶血PH值為7.25±0.