2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:
   異基因造血干細(xì)胞移植(allo-hematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)是目前根治重型β-地中海貧血的唯一方法。人類主要組織相容性抗原(humanleucocyteantigen,HLA)全相合的親緣相關(guān)或無關(guān)供者是allo-HSCT最合適的供者,然而僅有20%~30%的患者能找到HLA相合的親緣供者,在無關(guān)人群中找到相合供者的概率是1/5萬~1/10萬,甚至更

2、低,而且需要消耗很長的時間去骨髓庫檢索。若進(jìn)行HLA單倍體造血干細(xì)胞移植,則將有90%的患者能夠找到供者,解決供者難找的問題,進(jìn)而為更多需接受移植治療而無HLA相合供者的患者帶來福音,但是單倍體移植面臨著造血重建延遲、移植物抗宿主病重、免疫重建延遲、感染及移植失敗的諸多問題。目前有關(guān)HLA單倍體治療地中海貧血的研究較少,主要為白血病方面的研究,本課題將通過回顧性分析探討單倍體移植治療重型β-地中海貧血的臨床療效,更好的指導(dǎo)我們今后的工作

3、。
   方法:
   1999年8月至2011年10月我移植中心對21例患重型β-地中海貧血(以下簡稱地貧)的患者行單倍體造血干細(xì)胞移植。分為兩組:08年以前移植的地貧患者11人,患者年齡2歲~13歲,中位年齡6歲,男孩9人,女孩2人,地貧臨床分度:Ⅰ~Ⅱ度7例,Ⅲ度4例,HLA配型均為高分辨1個位點不合。干細(xì)胞來源為父母的骨髓(BM),其中單個核細(xì)胞數(shù)中位數(shù)為2.5×108/kg(1.94~5.4×108/kg),其

4、中2例第一次移植失敗后3個月內(nèi)分別進(jìn)行了第二及第三次移植,結(jié)局都是移植失敗。08年以后移植的地貧患者10人,患者年齡3歲~11歲,中位年齡5.5歲,男孩,4人,女孩6人。地貧臨床分度:Ⅰ~Ⅱ度9例,Ⅲ度1例,HLA配型高分辨1個位點不合有8例,HLA配型高分辨全相合2例。干細(xì)胞來源為父母外周血造血干細(xì)胞(PBSC)。輸注外周干細(xì)胞的單個核細(xì)胞數(shù)為中位數(shù)8.62(8~9)×108/Kg,其中1例移植后進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)3次。<

5、br>   1、預(yù)處理方案:08年以前預(yù)處理方案以馬法蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)+抗人胸腺兔免疫球蛋白(ATG-F)為主。在此基礎(chǔ)上加用氟達(dá)拉濱(Flud)或者全身放療(TBI)。其中1例第二次移植用馬法蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)+抗人胸腺兔免疫球蛋白(ATG-F)+氟達(dá)拉濱(Flud),第三次移植采用環(huán)磷酰胺(Cy)+足葉乙甙(Vp16)+全身放療(TBI)。另外1例第二次移植采用環(huán)磷酰胺(Cy)+全身放療(TBI)。08年以后

6、預(yù)處理方案均采用靜脈馬法蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)+氟達(dá)拉濱(Flud)+塞替派(TT)+抗人胸腺兔免疫球蛋白(ATG-F)方案。
   2、移植物抗宿主病(graft-versus-hostdiseaseGVHD)的預(yù)防:08年以前移植患者采用環(huán)孢素A(CsA)+霉酚酸酯(MMF),再此基礎(chǔ)上加或不加“短療程”甲氨蝶呤(MTX),出現(xiàn)GVHD者給予達(dá)利珠單抗(賽尼哌)或抗CD25單抗(舒萊)。08年以后移植患者采用環(huán)孢素A(

7、CsA)+霉酚酸酯(MMF)+“短療程”甲氨蝶呤(MTX)。用法:08年以前CsA在移植前一天開始維持20小時靜脈注射,監(jiān)測血藥濃度維持在150~250ug/L之間,MTX在移植后+1day、+3day、+6day、+11day應(yīng)用,劑量分別為15mg/m2、10mg/m2、10mg/m2、10mg/m2;MMF在移植后6小時開始按30mg/Kg.day口服應(yīng)用。08年以后移植患者CsA在預(yù)處理開始(1.5mg/Kg.day)當(dāng)天即給予

8、20小時持續(xù)靜脈注射,移植前一天開始(3mg/Kg.day)維持20小時靜脈注射,監(jiān)測血藥濃度維持在150~250ug/L之間,MTX在移植后+1day、+3day、+6day應(yīng)用,劑量分別為15mg/m2、10mg/m2、10mg/m2;MMF在移植后6小時開始按30mg/Kg.day口服應(yīng)用。
   3、肝靜脈閉塞病(HVOD)的預(yù)防:08年以前移植患者在移植后第1天開始靜脈應(yīng)用肝素鈉(100~150U/Kg.day)、質(zhì)脂

9、體前列素E1(10~30ug/d)。08年以后移植患者在預(yù)處理開始即開始給予肝素鈉(100U/Kg.day)、質(zhì)脂體前列素E1(10~30ug/d)和熊去氧膽酸(12mg/Kg.d)口服。期間監(jiān)測肝功能及凝血功能,若無顯著肝靜脈閉塞病表現(xiàn)則在移植后20天停藥。
   4、出血性膀胱炎(HC)的預(yù)防:在預(yù)處理期間水化堿化尿液,保證每小時尿量大于60~100ml/m2;同時應(yīng)用美司鈉:在第一劑環(huán)磷酰胺前半小時開始,加入生理鹽水中持續(xù)

10、靜脈注射24小時;每天美斯鈉的劑量=1.25×每天CY量,治療主要采用采用水化+血小板輸注,對于重度貧血者給予紅細(xì)胞懸液輸注。
   5、感染預(yù)防:所有病人入住空氣層流間全環(huán)境保護,進(jìn)層流病房前清除口腔、眼科、肛腸科等相關(guān)感染病灶,入住后口服腸道不吸收抗生素已達(dá)到清潔腸道的作用,工作人員及陪護人員做好消毒工作。移植前10天給予更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒(CMV)感染。
   6、支持治療:成分輸血,全程心電血氧飽和度監(jiān)測,注

11、意補充水、電解質(zhì)、葡萄糖、脂肪乳、氨基酸等維持生命體征。
   7、植入檢測:每日檢測外周血血常規(guī),如果外周血中性粒細(xì)胞(NCE)>0.5×109/L;無需血小板輸注,血小板(PLT)>20×109/L;無需輸注紅細(xì)胞,血紅蛋白(Hb)維持在90g/L以上考慮植入成功。待造血恢復(fù)穩(wěn)定即移植后一個月左右行植入證據(jù)檢查:供受者間性別不同者以FISH檢查染色體變化為依據(jù),性別相同者進(jìn)行HLA定量監(jiān)測DNA短程串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性分析。<

12、br>   8、統(tǒng)計方法:應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用兩獨立樣本t檢驗,計數(shù)資料采用四格表確切概率法,多因素危險分析采用逐步Logistic回歸分析,生存分析采用Kaplan-Meier法,死亡風(fēng)險因素采用逐步Cox回歸模型分析,P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
   結(jié)果:
   08年以前移植5例患者順利重建造血功能,1例1年后恢復(fù)自身造血狀態(tài)(地貧狀態(tài)),6例未植入死亡。08年以后移植患

13、者中全部順利重建造血功能。
   1、GVHD發(fā)生情況
   08年以前移植患者植入成功的5例中有3例出現(xiàn)GVHD,總發(fā)生率為60%,其中全部為aGVHD。GVHD臨床分度Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅳ度各1例,GVHD相關(guān)死亡共1例。08年以后移植患者10例植入成功2例出現(xiàn)GVHD,總體發(fā)生率20%,其中aGVHD1例,cGVHD(局限性)1例,經(jīng)抗排斥治療,病情痊愈。
   2、HVOD的發(fā)生情況
   08年以前移

14、植患者中5例發(fā)生HVOD,發(fā)生率為45.5%。其中輕~中度占60%(3/5),重度占40%(2/5)。年齡≤5歲的共4例,沒有1例發(fā)生HVOD;年齡>5歲患者共7人,其中5人發(fā)生HVOD,發(fā)生率為62.9%。HVOD相關(guān)死亡率40%(2/5)。所有HVOD患者發(fā)生時間在移植后25天內(nèi),08年以后移植患者中無一例發(fā)生HVOD。
   3、HC的發(fā)生情況
   08年以前移植患者中3例發(fā)生HC,發(fā)生率27.3%。08年以后移

15、植患者中1例發(fā)生HC,發(fā)生率10%。
   4、侵襲性真菌感染(IFI)、CMV感染和口腔黏膜炎的發(fā)生情況
   08年以前移植患者發(fā)生IFI、CMV感染和口腔黏膜炎的發(fā)生率分別是18.2%(2/11)、9.1%(1/11)和63.6%(7/11)。08年以后移植患者發(fā)生IFI、口腔黏膜炎的發(fā)生率分別是10%(1/10)、10%(1/10)和50%(5/10).
   5、植入情況
   08年以前移植患

16、者外周血NEU>0.5×109/L中位時間為16天(12~19天),其中3人至死亡時NEU<0.5×109/L;PLT>20×109/L的中位時間32天(11~56天),其中4人至死亡時PLT<20×109/L;脫離輸注紅細(xì)胞的中位時間38天(14~57天),其中4人至死亡時仍需輸注紅細(xì)胞。08年以后移植是患者外周血NEU>0.5×109/L中位時間為19.5天(18~24天);PLT>20×109/L的中位時間16.5天(9~60天)

17、;脫離輸注紅細(xì)胞的中位時間27天(9~60天)。08年以前移植患者其中5例供者獨立植入,余6例未植入分別死于感染、心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥。08年以后移植患者9例供者獨立植入,其中1例在28天FISH檢查提示:分別行供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)3次,最近一次FISH檢查示:[XX]3/[XY]497,無需輸注紅細(xì)胞。
   結(jié)論:
   1、HLA單倍體造血干細(xì)胞移植可以有效的治療重型地中海貧血。尤其外周血來源的造血干細(xì)

18、胞移植植入穩(wěn)定、aGVHD的發(fā)生率低、感染率低、移植相關(guān)死亡率低。
   2、造血干細(xì)胞移植后是否植入是患者死亡的危險因素,未植入患者的死亡風(fēng)險明顯高于植入患者的死亡風(fēng)險,因此確保供者的植入是移植成功的關(guān)鍵。
   3、08年以后改良的化療方案可以有效的騰空骨髓,為供者干細(xì)胞植入提供良好的環(huán)境,保證供者干細(xì)胞穩(wěn)定植入,并且由于化療藥物副作用導(dǎo)致的并發(fā)癥較少,為移植成功提供良好的身體條件。
   4、在我們的研究中

19、發(fā)現(xiàn),預(yù)處理不采用全身放射治療以及采用熊去氧膽酸預(yù)防肝靜脈閉塞綜合征可以有效降低患者死亡率。
   5、在我們的結(jié)果中,年齡大于10歲、地貧Ⅲ度、TBI患者肝靜脈閉塞病的發(fā)病率明顯高于年齡小于10歲,地貧Ⅰ~Ⅱ度、未使用TBI患者的HVOD的發(fā)病率,因此,地貧患者盡早行干細(xì)胞移植是很重要的。熊去氧膽酸聯(lián)合肝素鈉可以有效的預(yù)防肝靜脈閉塞病的發(fā)病。移植后aGVHD、HC及感染等并發(fā)癥的發(fā)病情況未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義上差異。
  

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