藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與初治急性髓系白血病治療結(jié)局的關(guān)系的研究.pdf

1、[目的]
　　 1.研究藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)酶及相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因型在初治急性髓系白血病(AML)患者中的分布。
　　 2.分析初治AML患者中每個(gè)SNP位點(diǎn)基因型在誘導(dǎo)緩解、難治、復(fù)發(fā)和生存等預(yù)后中的差別。
　　 3.篩選出與初治AML患者誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解(CR)、難治、復(fù)發(fā)和生存等預(yù)后密切相關(guān)的SNP位點(diǎn)及相關(guān)因素。
　　 [方法]
　　 收集初治急性髓系白血病患者標(biāo)本共計(jì)1

2、13例,采用SNP分型系統(tǒng)對(duì)藥物代謝酶相關(guān)基因(CYP2D6,CYP1A1,CYP2C19,CYP3A5,POR,NAT2,LIGT1A1,DPYD,GSTA1,GSTO1,GSTO2,GSTP1)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)酶(ABCB1,SLC22A1)共14個(gè)基因的SNP進(jìn)行基因分型。統(tǒng)計(jì)AML患者SNP位點(diǎn)基因型和等位基因的發(fā)生頻率,采用邏輯回歸分析SNP位點(diǎn)基因型間患者誘導(dǎo)治療達(dá)到CR,難治白血病發(fā)生及AML復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。應(yīng)用Kaplan

3、—Meier進(jìn)行生存分析,組間比較應(yīng)用Log-Rank。生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。
　　 [結(jié)果]
　　 1.除CYP2D6基因SNP的頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律外,其余基因SNP位點(diǎn)均符合該平衡定律。
　　 2.CYP2D6,GSTO2和NAT2的SNP位點(diǎn)是影響第一療程誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解的獨(dú)立影響因素。有利因素包括具有NAT2純合子AA或雜合子AG(RR=2.73,P

4、=0.039)和GSTO2雜合子TC(RR=3.55,P=0.006)。不利因素為具有CYP2D6雜合子AG(RR=0.31,P=0.03)。
　　 3.CYP3A5和POR的SNP位點(diǎn),染色體核型和第一次化療誘導(dǎo)治療情況均為兩療程內(nèi)達(dá)到誘導(dǎo)緩解的獨(dú)立影響因素。有利因素包括具有POR雜合子CT(RR=13.38,P=0.006)；第一次誘導(dǎo)化療應(yīng)用三聯(lián)化療方案(RR=8.78,P=0.006)；不利因素包括具有CYP3A5純合子

5、AA(RR=0.067,P=0.012)和高危核型(RR=0.031,P=0.004)。
　　 4.ABCB1的SNP位點(diǎn)和年齡是影響難治和復(fù)發(fā)的重要因素。ABCB1的純合子TT是減少難治(RR=0.079,P=0.027)和復(fù)發(fā)(RR=0.077,P=0.025)發(fā)生的獨(dú)立性保護(hù)因素。年齡超過(guò)40歲能增加難治性白血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.41,P=0.027),但是與復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性。
　　 5.POR、GSTP1及CYP

6、3A5的SNP位點(diǎn),吸煙史,染色體核型,性別和造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用是影響生存預(yù)后的重要因素。總體生存預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括具有吸煙史(RR=2.50,P=0.018)與具有POR TT純合子(RR=2.62,P=0.049)。無(wú)病生存預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括具有GSTP1的純合子GG(RR=11.50,P=0.006)；CYP3A5的純合子AA(RR=3.05,P=0.011),高危核型(RR=9.41,P=0.001)和男性患者

7、(RR=2.50,P=0.019)?；颊咝性煅杉?xì)胞移植為總體生存(RR=0.24,P=0.018)和無(wú)病生存(RR=0.11,P=0.000)預(yù)后較好的保護(hù)性因素。
　　 6.NAT2、CYP3A5及ABCB1的SNP位點(diǎn),年齡和染色體核型是影響化療生存預(yù)后的重要因素。NAT2純合子AA或雜合子AG是影響化療總體生存的獨(dú)立保護(hù)性因素(RR=0.34,P=0.043)?；煙o(wú)病生存預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括CYP3A5純合子AA

8、基因型(RR=2.74,P=0.022),年齡超過(guò)40歲(RR=2.61,P=0.006)及高危核型(RR=6.17,P=0.007)；預(yù)后較好的保護(hù)性因素包括ABCB1純合子TT基因型(RR=0.19,P=0.031),NAT2的純合子AA或雜合子AG基因型(RR=0.45,P=0.048)。
　　 7.未發(fā)現(xiàn)CYP1A1,CYP2C19,UGT1A1,DPYD,GSTA,GST01,SLC22A1共7個(gè)位點(diǎn)與初治AML的誘導(dǎo)

9、緩解,難治,復(fù)發(fā)及預(yù)后等結(jié)局存在相關(guān)性。
　　 [結(jié)論]
　　 CYP2D6,GSTO2,NAT2,CYP3A5,POR,ABCB1,GSTP1等7個(gè)位點(diǎn)與初治AML的緩解,難治,復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)。影響誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解的獨(dú)立因素包括CYP2D6,GSTO2,NAT2,CYP3A5和POR的SNP位點(diǎn),染色體核型和第一次誘導(dǎo)治療方案。難治性白血病發(fā)生的獨(dú)立影響因素為年齡和ABCB1的SNP位點(diǎn)；白血病復(fù)發(fā)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為