TMQF膠囊的臨床前研究——生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥效學(xué)研究.pdf

1、TMQF膠囊劑是在古方的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論研制而成的新藥，本處方由十昧中藥組成，具有平肝熄風(fēng)，活血通絡(luò)的功效，主治中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)急性期(急性腦梗塞)肝陽化風(fēng)證。方中天麻熄風(fēng)緩痙，白芍養(yǎng)陰柔肝為君藥，鉤藤熄肝風(fēng)，石決明平肝潛陽，丹參活血化瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)，四昧加強平肝熄風(fēng)之力：熊膽粉清肝泄熱，大黃降火祛痰，川牛膝引血下行。諸藥配合，既能平肝熄風(fēng)，又能活血通絡(luò)。它主要適用中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)急性期，不僅對中風(fēng)病急性期有良好的治療效果，而且具有很

2、好的預(yù)防作用，副作用小。 本文根據(jù)國家《藥品注冊管理辦法》，按中藥、天然藥物6類的研制要求，采用正交試驗方法對TMQF膠囊劑提取工藝和制備工藝進(jìn)行研究，制定了該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察了制劑的穩(wěn)定性：并對TMQF膠囊劑一般藥效學(xué)、急性毒理、長期毒理進(jìn)行了研究以芍藥苷率為指標(biāo)，采用正交試驗設(shè)計的方法對TMQF膠囊的提取工藝進(jìn)行優(yōu)選，最佳工藝為天麻、鉤藤采用滲漉法用65﹪乙醇提取，石決明、丹參等其余七味藥材加6倍量水，煎煮3小時，再加入

3、滲漉后殘渣，加5倍量水，煎煮1小時，濾過，60﹪乙醇靜置沉淀，棄去沉淀，取上清液，合并滲漉液，濃縮，烘干，再混入熊膽粉和輔料制粒。 對該制劑的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了研究，建立了制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。采用了高效液相色譜法(HPLC)對方中君藥白芍中的有效成分芍藥苷進(jìn)行含量測定分析及方法學(xué)研究，規(guī)定TMQF膠囊中芍藥苷的含量不低于0.5mg/g。通過與主藥質(zhì)量相關(guān)的理化性質(zhì)研究后，確定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中天麻素和大黃中的大黃素、大黃酚及熊膽粉中熊

4、去氧膽酸和鵝去氧膽酸的薄層色譜(TLC)鑒別：該方法穩(wěn)定可行，專屬性強，可有效控制TMQF膠囊劑的質(zhì)量；在對該制劑進(jìn)行的6個月初步穩(wěn)定性試驗中，各項指標(biāo)均符合規(guī)定，表明制劑是基本穩(wěn)定的，為制定制劑的有效期提供了科學(xué)依據(jù)。 對主要藥效學(xué)研究和毒性試驗進(jìn)行研究，復(fù)制兔子不完全性腦缺血--再灌注模型和大鼠缺血性中風(fēng)模型進(jìn)行藥效試驗，結(jié)果顯示：TMQF膠囊能增加兔腦基礎(chǔ)、缺血、再灌時的血流量；降低兔腦缺血--再灌注時腦組織含水量；降低兔

5、腦缺血--再灌注時腦組織MDA含量和增高SOD活力；預(yù)防性使用TMQF膠囊能顯著降低缺血性中風(fēng)大鼠的中從指數(shù)以及缺血性中風(fēng)大鼠的CK值；并抑制缺血性中風(fēng)大鼠海馬CA<,1>區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡和大鼠實驗性血栓形成。在急性毒性實驗中最大耐受量為64.8g/kg，所用劑量為臨床用藥劑量的336倍，未顯示明顯毒性。在長期毒性實驗中大鼠連續(xù)灌服TMQF膠囊60天(療程的2倍)，無論是高劑量(相當(dāng)于急性毒性實驗小鼠灌服最大耐受量的11﹪)，中劑量，