阿德福韋治療慢性乙型肝炎病人的療效觀察.pdf

1、自乙肝病毒于20世紀60年代被發(fā)現(xiàn)以來，慢性乙型肝炎已成為全球十大死亡原因之一。由于慢性乙型肝炎有從無癥狀的攜帶者到爆發(fā)性肝炎的廣泛疾病譜，并且極易進展為肝硬化和肝癌，延緩肝病的進展一直是慢性乙型肝炎防治工作的重點。然而，目前得到廣泛認可的藥物只有兩類：干擾素和核苷類似物一乙肝病毒抑制劑。 由于干擾素不良事件較多，有人種和性別的差異等缺點，人們目前更多地關注核苷類似物的研發(fā)。阿德福韋是繼拉米夫定后的另一個具有抗乙肝病毒作用的

2、核苷類似物，目前已在包括中國在內的許多國家上市，用于治療慢性乙型肝炎。為了了解阿德福韋在廣東慢性乙型肝炎患者中的療效和安全性，用于有效的指導臨床應用，我們于2002年12月～2003年7月在廣州地區(qū)針對慢性乙型肝炎患者開展了一項臨床試驗研究。 本研究參照ICH-GCP和國家食品藥品監(jiān)督管理局《臨床試驗操作規(guī)范》實施，在研究的各個階段實施了嚴格的質量控制，并在提高依從性和不良事件的管理方面進行了一些初步探索。 資料與方法

3、 研究設計：采用隨機，雙盲，安慰劑對照的臨床研究設計受試對象： 1．入選標準為：年齡18～65歲(包括18和65歲)的慢性乙型肝炎患者，其中女性受試者在研究期間要采取避孕措施；能夠理解并簽署知情同意書，同意遵守研究要求，在研究期間不參加其它研究并且不服用其它抗乙肝病毒制劑； 2．排除標準為：在入選前半年及篩選時有肝炎活動的證據(jù)。在篩選前6個月內或在研究中接受免疫抑制劑，免疫調節(jié)劑，全身性細胞毒性藥物，包括中草藥在內

4、的有效的抗病毒治療；篩選前3個月內接受過任何其它研究用藥的治療；在治療前3個月內或研究期間服用拉米夫定；篩選前2個月內或預計患者將在研究中接受任何腎毒性藥物或。腎排泌競爭性藥物。合并其它病毒感染或其它系統(tǒng)性，全身性疾?。淮_診或懷疑的肝細胞癌或肝臟失代償；依從性差。 3. 剔除標準為：不符合入選標準，錯誤入選或錯誤服藥者。 方法和觀察指標：入選的40位受試者，按1:1的比例進入試驗組或對照組，每4周隨訪一次至12周。每次隨

5、訪時采集血清測定乙肝病毒含量(HBVDNA含量)和谷丙轉氨酶水平(ALT)用于療效分析，并同時收集合并用藥，不良事件和嚴重不良事件，以了解阿德福韋是否對廣東慢性乙型肝炎患者有效并可安全使用。 質量控制：在研究過程中，監(jiān)察員對2個研究中心各實施了9次訪視，核實了原始資料的完整和準確及與病例報告表的一致性；核對研究中心收到的，及分發(fā)和回收的藥片數(shù)量，考察患者和研究者的依從性；復查研究者檔案中的各項記錄，確認各項文件及時送交倫理委員會

6、審閱或備案。 資料統(tǒng)計分析方法：對兩組的基線人口學和患病情況進行統(tǒng)計學描述，驗證均衡性和可比性。 療效分析：乙肝病毒載量HBV DNA的變化情況為主要療效指標，在統(tǒng)計前對HBVDNA進行對數(shù)轉換，對基線和4周，8周，12周的HBvDNA進行統(tǒng)計描述，并以SPSS11.0軟件采用連續(xù)型重復測量資料的統(tǒng)計方法比較12周時試驗組或對照組相比是否有統(tǒng)計學意義。谷丙轉氨酶ALT的變化情況為次要評價指標，將對基線和4周，8周，12周

7、的ALT進行統(tǒng)計描述，并以SPSS11.0軟件采用連續(xù)型重復測量資料的統(tǒng)計方法比較12周時試驗組或對照組相比是否有統(tǒng)計學意義。 安全性分析：將收集自簽署知情同意書后的所有不良事件和嚴重不良事件做為安全性分析指標，比較研究過程中試驗組或對照組相比不良事件和／或嚴童不良事件發(fā)生率是否有顯著差異。 共有40名簽署了知情同意書并符合方案標準的受試者參加研究，全部完成研究，無提前脫落和剔除病例。其中試驗組20人，平均年齡26．7歲

8、(范圍：18～38歲)；平均身高168.2厘米(95％CI：156.69～179.71)；平均體重60.47公斤(95％CI：42.91～78.03)；對照組平均年齡26.95歲(范圍：20～39歲)；平均身高：164.75厘米(95％CI：1561.40～178.10)；平均體重：60.58公斤(95％CI：42.91～78.03)。受試者依從性良好，研究中無提前脫落病例或剔除病例。 基線HBVDNA經對數(shù)轉換后，試驗組IgH

9、BV DNA均數(shù)為8.48(95％CI：7.17～9.79)；對照組Igt忸V DNA均數(shù)為8.65(95％CI：7.30～10.00)。 基線ALT中位數(shù)水平試驗組為161.50U／L，(范圍：36～652U／L)；對照組為120.5U／L(范圍：18～942U／L)。 2．療效評價 4周，8周，12周的統(tǒng)計結果顯示2組HBV DNA下降程度有顯著的差異，考慮時間的交互效應，多元方差分析的結果顯示兩組的

10、差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。ALT水平在治療過程中亦呈下降趨勢，12周結果的方差分析顯示兩組的差別具有統(tǒng)計學意義。 3．安全性比較 在12周研究期間，研究者共報告不良事件9人次，其中對照組共有4人次，試驗組5人次。方差分析結果顯示兩者差別沒有統(tǒng)計學意義。無嚴重不良事件。 4．研究的質量控制 研究者在研究過程中嚴格按照。ICH-GCP和中國相關法規(guī)，規(guī)范實施本研究，在研究過程中沒有嚴重和重

11、大違規(guī)事件。 結論 阿德福韋在廣州地區(qū)慢性乙型肝炎患者中的療效確定，安全性良好，可以作為慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的又一選擇。 研究的質量控制結果顯示該研究嚴格按照ICH-GCP執(zhí)行，數(shù)據(jù)真實可靠。建議與對策 1 對有慢性乙型肝炎活動證據(jù)的患者，可以考慮使用阿德福韋進行抗病毒治療； 2 在進行抗病毒治療時應考慮患者的基線水平進行療效的預測，密切監(jiān)測安全性及耐藥株的出現(xiàn)。 3 進一步在臨