中國人高脂血癥SLCO1B1分布及其多態(tài)性對匹伐他汀療效的影響.pdf

1、背景：有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATPlBl(又稱OATP-C，OATP2，LSTl，編碼基因SLCOlBl)是一種特異性分布于肝細胞基底膜上的一種轉(zhuǎn)運蛋白，和體內(nèi)諸多內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的肝臟攝取作用關(guān)系密切。例如膽汁酸，硫化和葡萄糖醛酸化結(jié)合物，甲狀腺激素，多肽，甲氨喋呤和他汀類藥物，包括普伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀和西伐他汀等都是OATPIBl轉(zhuǎn)運的底物。近年來，SLCOlBl基因上已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個單核苷酸多態(tài)性(SNP)，其中有些SNP已

2、經(jīng)在體外或體內(nèi)實驗中證實與轉(zhuǎn)運功能異常有關(guān)。Tirona等首先在SLCOlBl轉(zhuǎn)染Hela 胞中發(fā)現(xiàn)T217C(OATPIBl<'*>2)、T521C(OATPlBl<'*>5)、T1058C(OATPlBl<'*>6)、G1463C(OATPIBl<'*>9)和A1964G(SLCO181<'*>10)突變導(dǎo)致細胞對OATPlBl底物的攝取能力大大降低，這些突變體的轉(zhuǎn)運活性僅為野生型的7％～53％。Sugivama等的實驗室在人體試驗

3、中證實了SLCOlBl 521T>C基因突變導(dǎo)致他汀類降脂藥普伐他汀的非腎清除率降低，血藥濃度增高，并且報道了521T>C在日本人群中的發(fā)生頻率約15.8％。 Zhang Wei等的實驗室研究表明521T>C在中國人群中的突變發(fā)生頻率約14％，與日本報道相近，提示在東方人群中可能存在相近的發(fā)生率，研究還顯示SLCO181 521T>C基因多態(tài)性是影響血漿基礎(chǔ)膽紅素水平的一個重要因素， 521T>C突變攜帶者普伐他汀降低總膽固醇作用較野生

4、型純合子顯著減弱。 匹伐他汀是一種選擇性競爭性HMG-CoA還原酶抑制劑，通過選擇性和競爭性抑制HMG-CoA還原酶發(fā)揮作用，匹伐他汀因為用量少、作用強而被譽為"超級他汀"，2003年7月首先在日本獲批上市，在中國目前正在進行Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計2008年上市。韓國Jae-Yong Chung等首次研究了人體OATPlBl基因多態(tài)性與匹伐他汀藥代動力學(xué)之間的關(guān)系，研究表明OATPlBl基因多態(tài)性顯著影響匹伐他汀的藥代動力學(xué)，攜帶雜

5、合子OATPlBl<'*>lcl5等位基因的受試者的匹伐他汀的AUC和Cmax的比不攜帶此等位基因受試者分別高1.4和1.8倍，預(yù)測OATPlBl<'*>15/<'*>15基因型比OATPlBl<'*>lb/<'*>lb基因型的AUC和Cmax高2到3倍，但是匹伐他汀內(nèi)酯藥代動力學(xué)顯示OATPlBl基因型人群無差異，該文章提出OATPlBl基因型對匹伐他汀臨床療效是否會有影響，需要臨床試驗證實。 目的：本課題旨在查明OATPlB

6、l常見遺傳多態(tài)性在中國原發(fā)性高脂血癥人群中的分布特征及OATPlBl 521T>C和388G>A遺傳多態(tài)性與匹伐他汀降脂療效的關(guān)系。 方法：在140名無血緣關(guān)系中國原發(fā)性高脂血癥人群中分別采用聚合酶鏈式反應(yīng)一限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)和等位基因特異性PCR(ARMS-PCR)方法對SLCOlBl的388G>A和521T>C位點進行基因分型。從上述已進行基因分型的原發(fā)性脂血癥患者中按臨床試驗方案篩選受試者，進行匹伐他

7、汀臨床試驗，入選患者每晚臨睡前服用2mg匹伐他汀，連續(xù)服用56天。于服藥前和服藥后的28天、56天分別應(yīng)用全自動生化分析儀測定體內(nèi)總膽固醇(主要療效指標)、甘油三酯值、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，以此作為療效判定指標，采用重復(fù)測量方差分析比較不同基因型間療效差異。P<0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。同時觀察生命體征，檢查血尿常規(guī)、肝、腎功能，進行安全性評價。 結(jié)果：在140名中國原發(fā)性高脂血癥人群中，SLCOlBl的388G>A和

8、521T>C突變等位基因的發(fā)生頻率分別為71.1％和11.1％。388G>A的突變雜合子和純合子分別占總?cè)藬?shù)的40.7％和50.7％，388A野生型純合子占總?cè)藬?shù)的8.6％；對于521T>C位點，突變雜合子和突變純合子分別占總?cè)藬?shù)的19.3％和1.4％，521T野生型純合子占總?cè)藬?shù)的73.8％。85位受試者按試驗方案完成了匹伐他汀臨床試驗。試驗結(jié)果顯示匹伐他汀降TC、TG、研究表明OATPlB1基因多態(tài)性顯著影響匹伐他汀的藥代動力學(xué)，攜

9、帶雜合子OATPlBI*15等位基因的受試者的匹伐他汀的AUC和Cmax的比不攜帶此等位基因受試者分別高1.4和1.8倍，預(yù)測OATPIBlB1<'*>15/<'*>15基因型比OATPlBl<'*>lb/<'*>lb基因型的AUC和Cmax高2到3倍，但是匹伐他汀內(nèi)酯藥代動力學(xué)顯示OATPIBl基因型人群無差異，該文章提出OATPIBl基因型對匹伐他汀臨床療效是否會有影響，需要臨床試驗證實。 目的：本課題旨在查明OATPlBl

10、常見遺傳多態(tài)性在中國原發(fā)性高脂血癥人群中的分布特征及OATPIBl 521T>C和388G>A遺傳多態(tài)性與匹伐他汀降脂療效的關(guān)系。 方法：在140名無血緣關(guān)系中國原發(fā)性高脂血癥人群中分別采用聚合酶鏈式反應(yīng)一限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)和等位基因特異性PCR(ARMS-PCR)方法對SLC0181的388G>A和521T>C位點進行基因分型。從上述己進行基因分型的原發(fā)性脂血癥患者中按臨床試驗方案篩選受試者，進行匹伐他汀

11、臨床試驗，入選患者每晚臨睡前服用2mg匹伐他汀，連續(xù)服用56天。于服藥前和服藥后的28天、56天分別應(yīng)用全自動生化分析儀測定體內(nèi)總膽固醇(主要療效指標)、甘油三酯值、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，以此作為療效判定指標，采用重復(fù)測量方差分析比較不同基因型間療效差異。P<0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。同時觀察生命體征，檢查血尿常規(guī)、肝、腎功能，進行安全性評價。 結(jié)果：在140名中國原發(fā)性高脂血癥人群中，SLCO181的388G>A和