SLC21A6基因多態(tài)性對辛伐他汀、阿伐他汀降脂療效的影響.pdf

1、[目的與背景] 藥物基因組學(Pharmacogenomics)研究不同個體的藥物反應(yīng)差異與DNA多態(tài)性的關(guān)系，即通過DNA序列差異性分析，在基因組水平上認識疾病及藥物作用的個體差異的機理，指導臨床給藥個體化。SLC21A6因編碼產(chǎn)物有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽181(OATP1B1，LST-1，OATP-C和OATP2)是肝臟細胞膜特異性表達的主動轉(zhuǎn)運體，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SLC21A6基因的多個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，且一些變異與OAT

2、P1B1的轉(zhuǎn)運活性改變相關(guān)。辛伐他汀的活性代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸以及阿伐他汀和其活性代謝產(chǎn)物皆是OATP1B1轉(zhuǎn)運底物。有理由推測：SLC21A6基因多態(tài)性引起OATP1B1轉(zhuǎn)運活性的改變，影響辛伐他汀、阿伐他汀在人體內(nèi)的處置，進而影響它們的降脂效果。國外文獻報道的SLC21A6 388A>G和512T>C在高加索人群的變異頻率分別是46．6﹪和20．2﹪，而在中國人群的變異頻率尚未見報道；SLC21A6基因多態(tài)性對辛伐他汀、阿伐他汀降脂療

3、效的影響仍不清楚。因此，本課題旨在查明SLC21A6 388A>G和512T>C基因多態(tài)性在中國高血脂人群的分布；闡明SLC21A6因多態(tài)性對辛伐他汀、阿伐他汀降脂療效的影響，探討SLC21A6因多態(tài)性與辛伐他汀、阿伐他汀降脂療效的相關(guān)性，為根據(jù)患者基因型制定個體化給藥方案提供信息。 [材料與方法] 1．研究對象2005年11月～2006年8在鄭州大學第一附屬醫(yī)院和平頂山第一人民醫(yī)院收集高脂血癥患者400例。高脂血癥診

4、斷標準是空腹血清檢查總膽固醇(TC)>6.0mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.36mmol/L或甘油三酯(TG)>1.78mmol/L或高密度脂蛋白(HDL-C)<0.82mmol/L。辛伐他汀治療組200例(每晚頓服20mg)，阿伐他汀治療組200例(每晚頓服20mg)。分別在給藥前，給藥15天和30天后采集患者空腹靜脈血，測定血清甘油三酯(TG)，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽

5、固醇(HDL-C)水平?；颊吡私庠囼炦^程并均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)鄭州大學倫理學委員會批準。 2．基因型檢測采用酚氯仿法提取DNA，用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLR)技術(shù)檢測SLC21A6 388A>G多態(tài)性，用等位基因特異性-聚合酶鏈式反應(yīng)(AS-PCR)技術(shù)檢測SLC2lA6 521T>C多態(tài)性，通過PCR擴增產(chǎn)物直接測序驗證基因型檢測方法的可靠性。 3．統(tǒng)計學分析采用SPSSl2.0統(tǒng)計軟

6、件包分析。以x<'2>檢驗檢測等位基因和基因型分布是否符合．Hardy-Weinberg平衡；用x<'2>檢驗或Fisher’s精確概率檢驗檢測不同種族間基因多態(tài)性分布的差異；用重復測量方差分析(repeatedmeasure ANOVA)檢測不同基因型組間血脂變化百分率的差異；檢驗水準α=0.05。 [結(jié)果] 1．SLC21A6基因多態(tài)性分布SLC2/A6388A>G和512T>C等位基因在中國高血脂人群的變異頻率分

7、別是72.1﹪和16.2﹪。等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。SLC21A6388A>G在中國高血脂人群的變異頻率與非裔美國正常人群一致(P=0.727)，明顯高于日本、歐裔美國和芬蘭高加索正常人群的變異頻率(P=0.007，P=0.000，P=0.000)。SLC21A6 512T>C在中國高血脂人群的變異頻率與日本、歐裔美國正常人群一致(P=-0.884，P=-0.621)，但明顯高于非裔美國正常人群的變異頻

8、率(P=0.000)，明顯低于芬蘭高加索正常人群的變異頻率(P=0.036)。 2．辛伐他汀、阿伐他汀的降脂療效患者每天頓服20mg辛伐他汀或阿伐他汀，在給藥15和30天后FG、TC、LDL-C水平均有顯著降低，HDL-C水平在給藥15天后反而明顯下降，30天后才出現(xiàn)升高趨勢。 3.SLC21A6 388A>G和521T>C基因多態(tài)性對辛伐他汀、阿伐他汀降脂療效的影響在辛伐他汀治療組，TT、 TC和CC基因型亞組患者給

9、藥15天和30天后LDL-C降低幅度有顯著差異(repeated measurement ANOVA，P=0.047)，其中30天后TC基因型亞組患者的LDL-C降低幅度顯著高于刀基因型患者(29.1±5.6﹪vs 27.1±5.4﹪，P=0.029)，CC基因型患者的LDL-C降低幅度高于TC基因型患者但無顯著性差異(30.8±5.4﹪vs 29.1±5.6﹪，P=0.593)；未發(fā)現(xiàn)TT、TC和CC基因型亞組患者的TG、TC和HDL

10、-C水平變化百分率有顯著差異。在阿伐他汀治療組，TT、TC和CC基因型亞組患者的TG、TC、LDL-C和HDL-C水平變化百分率均無顯著差異。SLC21A6 388A>G和521T>C構(gòu)成單倍體時，在辛伐他汀和阿伐他汀治療組，AATT、Ht(Heterozygote)和GGCC基因型亞組患者TG、TC、LDL-C和HDL-C水平變化百分率均無顯著差異。 [結(jié)論] 1.SLC21A6 388A>G和512T>C等位基因在