基于二酮酸結(jié)構(gòu)的小分子化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗HCV活性研究.pdf

1、RNA依賴的RNA聚合酶NS5B是丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶。近年來，針對(duì)NS5B抑制劑的研究已經(jīng)成為抗HCV藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
　　 本文的第一章綜述了NS5B抑制劑的研究進(jìn)展，其中苯二酮酸是作用于活性位點(diǎn)的非核苷類抑制劑，潛在毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性，但二酮酸結(jié)構(gòu)難以透過細(xì)胞膜，熱穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性都較差，所以研究開發(fā)模擬二酮酸結(jié)構(gòu)的類似物，可以改善這類化合物的類藥性，提高細(xì)胞水平的抗HCV活性，對(duì)于深入研

2、究抗HCV作用機(jī)理以及開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型的抗HCV藥物有著重要的意義和價(jià)值。
　　 第二章以苯二酮酸衍生物和類似物為訓(xùn)練集建立了基于公共結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模型。采用藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接相結(jié)合的方法對(duì)課題組建立的天然化合物庫(kù)進(jìn)行了虛擬篩選，最后挑選31個(gè)化合物進(jìn)行了抗HCV活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)活性較好的黃酮類化合物木犀草素(EC50=4.7μM)和芹菜素(EC50=7.9μM)。NS5B抑制活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，木犀草素對(duì)于NS5B有著較好的抑制活性

3、(IC50=1.29μM)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了3個(gè)中等強(qiáng)度抗HCV活性的化合物，分別屬于查耳酮、異黃酮和蒽醌類結(jié)構(gòu)。
　　 第三章以木犀草素為先導(dǎo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的改造和修飾，設(shè)計(jì)、合成了在木犀草素3-位，7-位和B環(huán)修飾的黃酮類目標(biāo)化合物共46個(gè)。打通了在3’4’-二羥基黃酮的5’-位進(jìn)行系列改造的通用合成路線，之前未見報(bào)道。經(jīng)細(xì)胞水平抗HCV活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了系列與木犀草素活性相當(dāng)?shù)难苌?，并總結(jié)了初步的構(gòu)效關(guān)系，其中黃酮類化合物B

4、環(huán)與抗HCV活性間的構(gòu)效關(guān)系之前未見報(bào)道。
　　 第四章中，我們從苯二酮酸和黃酮類化合物出發(fā)，運(yùn)用骨架遷越和電子等排等經(jīng)典藥物設(shè)計(jì)策略，設(shè)計(jì)、合成了苯_酮四(三)氮唑、喹諾酮-3-甲酸和香豆素等幾種結(jié)構(gòu)類型的目標(biāo)化合物共39個(gè)。經(jīng)細(xì)胞水平抗HCV活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，吡啶二酮四氮唑活性較好，抑制率與木犀草素相當(dāng)，但分子量更小，配體效率史高，具有進(jìn)一步改造和修飾意義和價(jià)值。經(jīng)儉索，這幾類化合物之前均未見報(bào)道抗HCV活性。
　　 第