植入式芯片系統(tǒng)治療高血壓的理論和應(yīng)用研究.pdf

1、原發(fā)性高血壓病在我國發(fā)病率已高達(dá)11.88﹪，然而其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。藥物治療是目前控制血壓的最主要的手段，但藥物治療易產(chǎn)生很多副作用，且可能出現(xiàn)藥物耐受。因此探索高血壓的非藥物治療仍然是一項(xiàng)有待解決的重大課題。各種可植入式醫(yī)用芯片的研制和開發(fā)，已成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。很多植入式芯片的研究成果從根本上更新了臨床治療的基本概念，目前已經(jīng)進(jìn)入實(shí)用階段。然而用于治療高血壓的植入式芯片至今國內(nèi)外均未見報(bào)道。本論文首先對原發(fā)性高

2、血壓病的發(fā)病機(jī)制做了進(jìn)一步探討；并以前人的調(diào)定點(diǎn)學(xué)說結(jié)合本論文取得的理論成果為依據(jù)，設(shè)計(jì)了能糾正調(diào)定點(diǎn)偏移、自動控制血壓的閉環(huán)植入式芯片系統(tǒng)；最后進(jìn)行了芯片調(diào)控血壓的動物實(shí)驗(yàn)，初步評價(jià)了該芯片系統(tǒng)的降壓效果。研究結(jié)果顯示，芯片系統(tǒng)能獲得穩(wěn)定、持續(xù)的降壓效果，與藥物治療相比較，芯片植入治療高血壓具有即時(shí)、動態(tài)調(diào)控等特點(diǎn)，且芯片的降壓效果是通過機(jī)體自身的血壓調(diào)節(jié)功能實(shí)現(xiàn)的，因此不會出現(xiàn)藥物治療引起的副作用。由于高血壓的發(fā)病率很高，因此該芯片

3、系統(tǒng)的研制對于臨床治療高血壓具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。本文所獲得的主要研究成果如下： 1．對原發(fā)性高血壓病中壓力感受性反射敏感性(baroreceptor reflex sensitivity，BRS)降低的中樞機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，延髓頭端腹外側(cè)核(rostral．ventrolateralmedulla，RVLM)中增高的AT<,1>受體活性在自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneouslyhypertensive rats，SHR) B

4、RS降低中起重要作用。 (1)采用靜脈注射不同劑量的苯腎上腺素(1，5，10，20，and 40μg/kg)誘導(dǎo)出SHR和正常wistar大鼠的壓力感受性反射，與正常wistar大鼠相比，SHR的BRS明顯降低。 (2)在正常大鼠RVLM灌注Ang Ⅱ能明顯降低BRS，此作用可被Lorsartan阻斷，在SHR上Ang Ⅱ?qū)RS無明顯影響；RVLM灌注AT<,1>受體阻斷劑Lorsartan或反義寡核苷酸(antisensc

5、 oligodeoxynucleotides，ASODN)均可部分恢復(fù)SHR降低的BRS，而對正常大鼠的BRS無明顯作用。 (3)SHR和正常wistar大鼠RVLM雙側(cè)注射ASODN 4小時(shí)后，檢測到SHR的RVLM中AT<,1>受體蛋白的含量明顯下降，而正常大鼠無明顯變化。 2．成功設(shè)計(jì)了能自動控制血壓的閉環(huán)植入式芯片系統(tǒng)，并完成了系統(tǒng)相關(guān)軟、硬件測試。 本論文通過研究，首次設(shè)計(jì)了第一個(gè)用于動態(tài)調(diào)控血壓的

6、閉環(huán)植入式芯片系統(tǒng)。芯片設(shè)計(jì)的生物學(xué)原理主要依據(jù)前人的調(diào)定點(diǎn)學(xué)說并結(jié)合本論文第一部分對高血壓發(fā)病機(jī)制的研究成果；芯片對血壓的調(diào)控主要通過激活壓力感受性反射的傳入通路實(shí)現(xiàn)，血壓調(diào)控強(qiáng)度通過調(diào)整芯片輸出的刺激頻率實(shí)現(xiàn)。該方法與正常人體血壓調(diào)控方式相似，無藥物引起的副作用。電子學(xué)設(shè)計(jì)原理上，芯片系統(tǒng)樣機(jī)主要以msp430超低功耗微處理器為核心構(gòu)建而成，主要完成血壓采集、數(shù)據(jù)分析、刺激輸出、數(shù)據(jù)儲存和對外通訊等工作；在節(jié)能設(shè)計(jì)上，采用定時(shí)器中斷

7、控制瞬間工作、采樣前外設(shè)瞬間供電等方式，降低系統(tǒng)耗電；此外還改進(jìn)了差分放大電路、設(shè)計(jì)了特殊抗凝血的血壓記錄導(dǎo)管。芯片的軟、硬件測試良好。 3．完成了植入式芯片系統(tǒng)調(diào)控正常家兔血壓的急性實(shí)驗(yàn)本論文首先將芯片系統(tǒng)應(yīng)用于正常家兔，分別進(jìn)行了15分鐘和60分鐘的血壓調(diào)控，以初步評價(jià)該系統(tǒng)的血壓控制效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，芯片能將血壓控制在設(shè)定的人工調(diào)定點(diǎn)水平，停止調(diào)控后血壓迅速恢復(fù)，且無明顯反跳。此外，芯片的調(diào)控還引起了心率的下降，調(diào)控結(jié)束

8、后也迅速恢復(fù)至正常。 4．完成了植入式芯片系統(tǒng)調(diào)控wistar大鼠血壓的急性實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了小樣本的SHR血壓調(diào)控預(yù)實(shí)驗(yàn)。 (1)將芯片系統(tǒng)應(yīng)用于wistar、SD等正常血壓大鼠，獲得與家兔實(shí)驗(yàn)相類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示芯片系統(tǒng)能有效調(diào)控多種動物的血壓。在大鼠的血壓急性調(diào)控試驗(yàn)中，本論文還對芯片降血壓的機(jī)制進(jìn)行了研究。用阿托品預(yù)處理或剪斷雙側(cè)迷走神經(jīng)阻斷芯片調(diào)控引起的心率降低，芯片仍然能將血壓維持在設(shè)定的調(diào)定點(diǎn)水平，提示芯片調(diào)