shRNA沉默survivin提高卵巢癌化療敏感性的研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文Y 7 6 7 9 5 6s h R N A 沉默s u r v i v i n 提高卵巢癌化療敏感性的研究E n h a n c e dc h e m o s e n s i t i v i t yo f o v a r i a n c a r c i n o m a c e l l sb y s h R N Am e d i a t e d d o w n - r e g u l a t i o n o f s

2、u r v i v i n答辯委員主席委員專業(yè)名稱： 腫瘤學(xué)學(xué)位申請人：顏笑健導(dǎo)師： 曾宗淵教授梁立治教授中山大學(xué)腫瘤防治中心 中國廣州二零零五年五月顏笑健博士學(xué)位論文 中文摘要卵巢上皮癌是威脅女性健康的主要疾病之一，其死亡率屠于婦科惡性腫瘤之首。由于缺乏有效早期診斷的方法，大多數(shù)患者在診斷時就已屆晚期。晚期患者即使經(jīng)過系統(tǒng)治療達(dá)到完全緩解后，仍有7 0 ％會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，卵巢上皮癌的診斷和治療是婦科腫瘤學(xué)家所面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。本文第一部

3、分總結(jié)本院近年來治療卵巢上皮癌的經(jīng)驗(yàn)，分析患者的生存情況、復(fù)發(fā)類型，探討影響復(fù)發(fā)和預(yù)后的因素。近年來雖然在手術(shù)和化療方面有所改進(jìn)，但卵巢上皮癌5 年生存率仍徘徊在3 0 ％左右。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在卵巢癌治療中有重要的地位，然而由于耐藥導(dǎo)致療效不理想。二線或三線藥物有一定的近期療效，可是繼發(fā)新藥耐藥使遠(yuǎn)期療效不滿意。顯然，卵巢癌的耐藥己成為當(dāng)前困擾臨床治療的一大難題，因此有必要尋找新的靶點(diǎn)以及新的治療手段或藥物。目前卵巢上皮癌中s

4、u r v i v i n 與化療敏感性和復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確，s u r v i v i n 與P —g P 介導(dǎo)經(jīng)典耐藥機(jī)制的關(guān)系也不清楚。本文第二部分檢測卵巢上皮癌組織q n s u r v i v i n 、P - g p 蛋白的表達(dá)，探討其與臨床病理因素、化療敏感性、復(fù)發(fā)及預(yù)后的關(guān)系，以期及早篩選出內(nèi)在耐藥的高危病例，改變治療策略，提高療效。最近有作者將1 9 ～2 9 n t 目的序列及其反向重復(fù)序列插入含有啟動子的質(zhì)粒中，該

5、表達(dá)載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞后，能夠轉(zhuǎn)錄出含有1 9 ～2 9 n t 的短發(fā)夾狀R N A ( s h o r th a i r p i nR N A ，s h R N A ) ，在體內(nèi)被D i c e r 樣酶加工后形成類似s i R N A 分子，引發(fā)基因沉默。目前有關(guān)靶向s u r v i v i n 的R N A 干擾技術(shù)在卵巢癌中應(yīng)用的研究很少，體內(nèi)載體法合成的s u r v i v i n s h R N h 能否抑制卵巢癌細(xì)胞中s

6、u r v i v i n 基因的表達(dá)尚不清楚，抑制s u r v i v j n 后能否提高卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性也未明確。本研究第三部分體外實(shí)驗(yàn)探討s u r v i v i ns h R N h 在卵巢癌治療中的可能價值。第1 章卵巢上皮癌生存分析目的：總結(jié)3 5 2 例卵巢上皮癌患者的臨床特點(diǎn)，探討影響其復(fù)發(fā)和預(yù)后的因素，旨在指導(dǎo)臨床治療，減少復(fù)發(fā)，改善患者的預(yù)后。方法：回顧性總結(jié)1 9 9 2 年1 月～2 0 0 0