荊芥內(nèi)酯聚乳酸乙醇酸納米粒凍干粉末的藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、荊芥內(nèi)酯(ST)是我們從中藥材荊芥中提取、分離得到的一具有明顯生物活性的單體化合物，藥效學(xué)研究結(jié)果表明，ST具有很強(qiáng)的抗病毒活性以及明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用。但ST溶解度較小，常規(guī)制劑工藝很難解決其因溶解性差而導(dǎo)致的制劑生物利用度低的問(wèn)題。因此，本文在前期利用納米技術(shù)研制了荊芥內(nèi)酯聚乳酸乙醇酸納米粒(ST-PLGA-NP)膠體溶液和凍千粉末，以增加其吸收，提高生物利用度，并對(duì)二者進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)。本論文將對(duì)ST-PLGA-NP凍干粉末

2、的穩(wěn)定性、初步藥效學(xué)、體外釋藥、藥代動(dòng)力學(xué)和初步安全性進(jìn)行考察。
　　 1.以納米粒的外觀、pH值、形態(tài)、粒徑、分散度、包封率和載藥量為指標(biāo)，分別考察ST-PLGA-NP膠體溶液和凍干粉末在4℃和25℃條件下放置6個(gè)月的物理穩(wěn)定性，以及凍干粉末的光照穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明凍干粉末的穩(wěn)定性較好，且宜在低溫條件下避光保存。
　　 2.利用二甲苯致小鼠耳廓腫脹及腹腔注射0.6％醋酸致小鼠腹腔染料滲出的方法制作急性炎癥模型，觀察S

3、T-PLGA-NP凍干粉末對(duì)急性炎癥的影響；利用醋酸致痛扭體法及熱板法觀察鎮(zhèn)痛作用；利用10％的干酵母混懸液致大鼠發(fā)熱模型，觀察ST-PLGA-NP凍干粉末對(duì)酵母致大鼠發(fā)熱體溫的影響。結(jié)果ST-PLGA-NP凍干粉末對(duì)小鼠耳廓腫脹度和腹腔毛細(xì)血管通透性的增加有明顯的抑制作用；ST-PLGA-NP凍干粉末能明顯減少小鼠的扭體反應(yīng)數(shù)；在給藥后(熱板法)1h后能顯著延長(zhǎng)小鼠疼痛反應(yīng)的潛伏期，痛閾值提高；ST-PLGA-NP凍干粉末對(duì)酵母致大鼠

4、發(fā)熱有明顯的降低作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ST-PLGA-NP凍干粉末具有較好的抗急性炎癥、鎮(zhèn)痛和解熱作用，且抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱效果明顯優(yōu)于游離ST藥物。
　　 3.采用透析法，分別以蒸餾水、人工胃液、生理鹽水和pH值7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS pH7.4)作為釋放介質(zhì)，在(37±0.5)℃條件下考察ST-PLGA-NP凍干粉末和游離荊芥內(nèi)酯溶液在24h內(nèi)的體外釋藥情況.結(jié)果顯示ST-PLGA-NP凍干粉末在人工胃液中釋藥最快，在2h時(shí)

5、累積釋放量超過(guò)90％；在蒸餾水、生理鹽水與PBS(pH7.4)緩沖液中釋藥行為相近，在2h時(shí)累積釋放量達(dá)到70％，并在24h內(nèi)能持續(xù)釋放，且在四種介質(zhì)中釋藥速率均明顯比游離荊芥內(nèi)酯溶液慢。表明ST-PLGA-NP凍干粉末具有一定的緩釋作用。
　　 4.建立HPLC檢測(cè)大鼠血漿中ST含量的方法，采用DAS ver1.0藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件模擬房室模型并計(jì)算ST-PLGA-NP凍干粉末尾靜脈注射給藥后，大鼠血漿藥物濃度隨時(shí)間變化趨勢(shì)和

6、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，評(píng)價(jià)ST-PLGA-NP凍干粉末的藥代動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)果表明ST-PLGA-NP凍干粉末和游離ST溶液大鼠尾靜脈給藥均符合1/C2權(quán)重的二室模型。ST-PLGA-NP凍干粉末較游離ST溶液的t1/2β延長(zhǎng)，AUC面積增大和CL減少。
　　 5.測(cè)定ST-PLGA-NP凍干粉末一日內(nèi)小鼠尾靜脈給藥的最大給藥量和用大鼠血紅細(xì)胞制成2％的紅細(xì)胞混懸液進(jìn)行溶血性實(shí)驗(yàn)以考察該制劑的初步安全性。結(jié)果小鼠在以最大給藥量給藥一周后