復(fù)方孕二烯酮及二甲雙胍對(duì)多囊卵巢綜合征患者IGF-1、IGFBP-1、腎素血管緊張素系統(tǒng)及促排卵結(jié)局的影響.pdf

1、目的：本研究通過(guò)測(cè)定多囊卵巢綜合征(PCOS)患者應(yīng)用復(fù)方孕二烯酮(復(fù)方GES)及二甲雙胍前后血漿腎素活性(Plasmarenninactivity，PRA)、血管緊張素-Ⅱ(ATⅡ)，血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)、胰島素(INS)及性激素水平，探討復(fù)方GES及二甲雙胍對(duì)PCOS患者卵巢腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)及血清IGF-1、IGFBP-1的影響及其可能的作用機(jī)制。并通過(guò)

2、病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)復(fù)方GES及二甲雙胍作為PCOS患者接受促排卵治療的前期用藥，對(duì)促排卵結(jié)局的影響。 方法：選擇來(lái)我院生殖門(mén)診就診的PCOS患者52例，均為原發(fā)不孕，年齡22～37歲，其中肥胖者(體重指數(shù)BMI≥25kg/m2)24例，非肥胖者28例。隨機(jī)分為3組，其中實(shí)驗(yàn)組兩組各20例，對(duì)照組12例。實(shí)驗(yàn)一組患者于自然月經(jīng)或黃體酮撤退性出血的第5天開(kāi)始口服復(fù)方GES(商品名為敏定偶，由惠氏澳大利亞制藥公司生產(chǎn))，1片/日×21天

3、，于撤退性出血的第5天開(kāi)始下一周期的治療，連續(xù)3個(gè)月。實(shí)驗(yàn)二組服用復(fù)方GES的方法同實(shí)驗(yàn)一組，同時(shí)于月經(jīng)期即可開(kāi)始服用二甲雙胍，500mg，3/日，連續(xù)3個(gè)月。兩組患者皆于停藥后開(kāi)始促排卵治療。對(duì)照組患者在完成各項(xiàng)檢查及除外其他不孕因素后，直接進(jìn)行促排卵治療。 所有患者均于治療開(kāi)始前，自然月經(jīng)或黃體酮撤退性出血的第3-5天，上午9：00-10：00空腹坐位肘靜脈采血，留取血清及血漿，分別測(cè)定血漿PRA、ATⅡ及血清IGF-1、I

4、GFBP-1、空腹INS、空腹血糖(GLU)、黃體生成素(LH)、促卵泡素(FSH)、雄烯二酮(A2)、雌二醇(E2)、睪酮(T)。兩實(shí)驗(yàn)組患者接受治療3個(gè)周期后，于撤退性出血的第3-5天重復(fù)上述各項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定，并觀察臨床癥狀的改善及服藥期間的副反應(yīng)。治療前后由專人負(fù)責(zé)超聲檢查，測(cè)量每側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目并應(yīng)用橢圓法測(cè)定卵巢體積。 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組患者均應(yīng)用克羅米芬(cc)+絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)或尿促卵泡素(FSH)低劑量緩增方

5、案進(jìn)行促排卵治療。陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況，觀察有無(wú)卵巢過(guò)度刺激征(OHSS)、黃素化卵泡不破裂綜合征(LUFS)等發(fā)生。排卵后給予黃體支持。排卵后4周超聲檢查若顯示有子宮內(nèi)孕囊則判定為臨床妊娠。 各項(xiàng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、卵巢體積、卵泡數(shù)目及促排卵治療的HMG(或FSH)用量用-X±s表示。PCOS患者肥胖與非肥胖患者之間各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果的差異、實(shí)驗(yàn)組服藥前后和服藥后兩實(shí)驗(yàn)組之間的各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果及卵巢體積、卵泡數(shù)目、促排卵HMG(或FSH)用量

6、之間的差異采用t檢驗(yàn)分析。血漿PRA、ATⅡ及血清IGF-1、IGFBP-1與其他各因素之間的相關(guān)性采用相關(guān)性分析。各組的促排卵結(jié)果應(yīng)用x2檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析，P＜0.05即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果：本研究中PCOS肥胖患者的空腹INS水平及INS/GLU比值明顯高于非肥胖患者(P＜0.01)，血清IGFBP-1水平顯著低于非肥胖患者(P＜0.01)，肥胖與非肥胖患者其余各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果之間均無(wú)顯著性差異(P

7、＞0.05)。相關(guān)性分析：PRA、ATⅡ與LH、A2、T及LH/FSH比值之間均呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)，與其余各項(xiàng)之間無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05)；血清IGFBP-1與BMI、空腹INS水平及INS/GLU比值之間呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.01)，與其余各項(xiàng)因素之間均無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05)；IGF-1與其他各項(xiàng)因素之間均無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05)。 服藥前后各項(xiàng)結(jié)果的比較：實(shí)驗(yàn)一組服藥3個(gè)周期后，F(xiàn)SH(P＜0.05)

8、、LH、A2、E2、T水平及LH/FSH比值(P＜0.01)均顯著下降，血漿PRA與ATⅡ水平顯著降低，血清IGFBP-1水平明顯升高(P＜0.01，P＜0.05)。超聲監(jiān)測(cè)雙側(cè)卵巢體積顯著縮小，卵泡數(shù)目明顯減少(P＜0.01，P＜0.01)。 實(shí)驗(yàn)二組服藥3個(gè)周期后，F(xiàn)SH(P＜0.05)、LH、A2、E2、T水平及LH/FSH比值(P＜0.01)均顯著下降，血漿PRA、ATⅡ與空腹INS、BMI、INS/GLU比值顯著降低(

9、P＜0.01，P＜0.01)。IGFBP-1水平明顯上升(P＜0.05)。IGF-1、空腹GLU水平與服藥前相比無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。超聲監(jiān)測(cè)雙側(cè)卵巢體積顯著縮小，卵泡數(shù)目明顯減少(P＜0.01，P＜0.01)。 在服藥3個(gè)周期后，實(shí)驗(yàn)二組T、空腹INS及INS/GLU比值低于實(shí)驗(yàn)一組，LH、A2、BMI及LH/FSH比值也低于實(shí)驗(yàn)一組，均有顯著性差異(P＜0.01、P＜0.05)。IGFBP-1水平明顯高于實(shí)驗(yàn)一組(P

10、＜0.05)。PRA、ATⅡ、FSH、E2、空腹GLU水平兩實(shí)驗(yàn)組相比無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。 實(shí)驗(yàn)一組20例患者，其中19例完成實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)二組20例患者均完成實(shí)驗(yàn)，共服藥117個(gè)周期，皆于停藥后3-7天出現(xiàn)撤退性出血，持續(xù)3-7天。實(shí)驗(yàn)一組2例痤瘡患者和實(shí)驗(yàn)二組1例痤瘡患者服藥3個(gè)周期后癥狀明顯減輕。實(shí)驗(yàn)一組2例多毛患者和實(shí)驗(yàn)二組3例多毛患者經(jīng)治療后Ferriman-Gallwey(F-G)多毛評(píng)分均較治療前降低，但無(wú)顯

11、著性差異(P＞0.05)。服藥期間，實(shí)驗(yàn)一組2例患者出現(xiàn)惡心癥狀，1例在服藥第一個(gè)周期出現(xiàn)陰道突破性出血；實(shí)驗(yàn)二組3例患者出現(xiàn)惡心癥狀，其中1例在剛開(kāi)始服藥時(shí)出現(xiàn)輕微頭痛，后逐漸消失，無(wú)陰道突破性出血出現(xiàn)。所有患者均未出現(xiàn)頭暈、閉經(jīng)、靜脈曲張、血壓升高、肝功能異常等。 促排卵結(jié)局：實(shí)驗(yàn)一組、實(shí)驗(yàn)二組、對(duì)照組分別完成促排卵治療33、36、22個(gè)周期。兩實(shí)驗(yàn)組的HMG(或FSH)用量均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05、P＜0.01)，單

12、卵泡生長(zhǎng)率和HCG日A型內(nèi)膜出現(xiàn)率均高于對(duì)照組(P＜0.05、P＜0.01)；實(shí)驗(yàn)二組周期排卵率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，實(shí)驗(yàn)一組周期排卵率亦高于對(duì)照組，但無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；實(shí)驗(yàn)二組HMG平均用量顯著低于實(shí)驗(yàn)一組(P＜0.01)。周期妊娠率、妊娠率、周期取消率及OHSS、LUFS發(fā)生率各組之間均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。 結(jié)論：1.本研究首次將復(fù)方GES應(yīng)用于PCOS患者，發(fā)現(xiàn)其能顯著降低PCOS患者的血漿

13、PRA及ATⅡ水平，可能機(jī)制為通過(guò)抑制垂體促性腺激素的分泌而減少卵巢腎素原及ATⅡ的分泌；復(fù)方GES能顯著提高血清IGFBP-1水平，協(xié)調(diào)IGF-1/IGFBP-1比值而不依賴于INS的變化，提示其提高血清IGFBP-1的作用與PCOS患者IR狀態(tài)無(wú)關(guān)；應(yīng)用復(fù)方GES3個(gè)周期即能顯著改善PCOS患者內(nèi)分泌失調(diào)狀態(tài)，降低LH、T、A2水平及LH/FSH比值，顯著減小卵巢體積及卵泡數(shù)目，從而改善PCOS患者的臨床癥狀。而對(duì)空腹INS及空腹G

14、LU水平無(wú)明顯影響；2.本研究首次將復(fù)方GES作為PCOS患者促排卵的前期用藥，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用復(fù)方GES3個(gè)周期能明顯改善PCOS患者CC+HMG方案促排卵治療的效果，提高其排卵率和妊娠率，并減少促排卵并發(fā)癥的發(fā)生。3.本研究首次將二甲雙胍與復(fù)方GES合并用于PCOS患者，間接證明了二甲雙胍對(duì)PCOS患者的血漿PRA及ATⅡ水平無(wú)明顯影響。二甲雙胍與復(fù)方孕二烯酮合并應(yīng)用能進(jìn)一步改善PCOS患者內(nèi)分泌失調(diào)狀態(tài)，尤其適用于伴有IR的PCOS患者。

15、4.PRA及ATⅡ與LH、A2、T及LH/FSH呈顯著正相關(guān)，提示卵巢內(nèi)RAS與促性腺激素有關(guān)；血清IGFBP-1與BMI、空腹INS及INS/GLU呈顯著負(fù)相關(guān)，提示PCOS患者IGFBP-1的降低與其IR狀態(tài)有關(guān)。5.二甲雙胍能顯著降低PCOS患者LH、A2、T水平及LH/FSH比值，改善其內(nèi)分泌失調(diào)狀態(tài)；顯著提高血清IGFBP-1水平，協(xié)調(diào)IGF-1/IGFBP-1比值；顯著降低空腹INS水平，降低INS/GLU比值，改善PCOS