二甲雙胍及生殖

1、廣東省第二人民醫(yī)院 傅曉英,,胰島素、二甲雙胍、優(yōu)甲樂與生殖內(nèi)分泌疾病,2,本講內(nèi)容,內(nèi)分泌科,生殖,婦科,產(chǎn)科,3,郎景和在《Yen & Jaffe生殖內(nèi)分泌學(xué)》中文翻譯版的序言,生殖內(nèi)分泌是對人體生理和生殖極微妙的復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng) 涉及生長發(fā)育、關(guān)乎生殖衰老 即有器官缺陷，也有功能障礙 從中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦-垂體-性腺到各個靶器官組織相互作用、正負(fù)反饋 可以協(xié)調(diào)的淋漓盡致，也可以紊亂的撲朔迷離 生殖內(nèi)

2、分泌學(xué)是婦產(chǎn)科學(xué)中的內(nèi)科學(xué)，猶如內(nèi)科學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)之基礎(chǔ)一樣,4,,中國-4000年前-甲骨文-閹割使豬馬牛羊雞肥胖和溫順-最早的抑制療法 印度-3000年前-宗教文-用睪丸組織作為藥物治療陽萎-最早的替代療法 德國-1849年-格丁根-柏爾陶德（A·A·Berthold）-《睪丸的移植》論文-最早的內(nèi)分泌學(xué) 法國-1855年- Claud Bernard-肝c不經(jīng)管道將糖分泌入血-最早“內(nèi)分泌”（ inter

3、nal secretion）詞 法國-1859年- C.Bermard-最早創(chuàng)立了“內(nèi)環(huán)境” （internal environment）的概念 英國-1902年-Starling-鹽酸-小腸袢-血管-胰腺分泌-促胰液素（secretin）- 最早“激素”（hormone）詞20世紀(jì)30年代Von.Euler發(fā)現(xiàn)精液中的活性物質(zhì)可以促進(jìn)子宮收縮（后命名為前列腺素） 多國-1921-1932年-逐漸搞清了“下丘腦-腺垂體-靶腺”軸

4、系關(guān)系自然-生物：能量、防御、繁衍、、、機(jī)體圍繞生存環(huán)境變化而進(jìn)化的調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一（N\M\E),內(nèi)分泌學(xué)的起源來自對生殖相關(guān)知識的認(rèn)識,5,生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾?。ㄅ裕?發(fā)育異常：性早熟、青春發(fā)育延遲、Turner綜合征、雄激素不敏感綜合征、腎上腺性征；月經(jīng)異常：功血、閉經(jīng)、月經(jīng)不規(guī)則或稀發(fā)、子宮內(nèi)膜異位癥-部分；卵巢功能：卵巢早衰、更年期或絕經(jīng)后-綜合征、盆底功能障礙、生殖泌尿道萎縮性疾病、骨疏；生育障礙：功能性或器質(zhì)性不孕、P

5、COS、流產(chǎn)早產(chǎn)相關(guān)疾病-甲狀腺、輔助生育技術(shù)；孕期疾?。喝迅哒?、GDM、某些病理產(chǎn)程相關(guān)腫瘤：高催乳素血癥、卵巢內(nèi)分泌腫瘤-顆粒細(xì)胞瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌-E、乳腺癌-E,前后維度-時間、周期,上下維度-反饋、軸系,左右維度-協(xié)同、泛化,數(shù)量維度-基礎(chǔ)、應(yīng)激,能量與胰島素、糖蛋白激素,內(nèi)分泌的功能：在整個生命過程中調(diào)節(jié)分化、生長、發(fā)育、代謝、生殖、衰老 內(nèi)分泌的核心：通過穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境和維護(hù)能量平衡-適應(yīng)外界變化-完成生

6、命過程 胰島素：幾乎以孤軍作戰(zhàn)的形式維護(hù)能量平衡中的儲能一方，但在合成代謝方面，生長素、雄激素、雌激素也是促進(jìn)生長的激素，故能刺激胰島素分泌、反之亦然 糖蛋白激素：在諸多促進(jìn)耗能的激素中TRH-TSH-T軸最具代表性（分解代謝）一方,6,能量與胰島素、糖蛋白激素,內(nèi)分泌的功能：在整個生命過程中調(diào)節(jié)分化、生長、發(fā)育、代謝、生殖、衰老 內(nèi)分泌的核心：通過穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境和維護(hù)能量平衡-適應(yīng)外界變化-完成生命過程 胰島素：幾乎以孤軍作戰(zhàn)的

7、形式維護(hù)能量平衡中的儲能一方，但在合成代謝方面，生長素、雄激素、雌激素也是促進(jìn)生長的激素，故能刺激胰島素分泌、反之亦然 糖蛋白激素：在諸多促進(jìn)耗能的激素中TRH-TSH-T軸最具代表性（分解代謝）一方,腸-胰-腦軸促進(jìn)食欲：INS\胃GH釋放激素…..抑制食欲：PYY\CCK\GLP-1…..GLP-1-TRH-TSHGLP-1-GnRH-FSH/LH,7,瘦素-脂聯(lián)素-促進(jìn)脂解抵抗素-TNF-α-IL-6誘導(dǎo)胰島素抵抗

8、誘導(dǎo)芳香化酶誘導(dǎo)血管生成,溫度、晝夜、精神、肥胖→下丘腦-垂體糖蛋白激素-靶腺TRH-TSH-TGnRH-FSH\LH-E\T\P激素泛化作用，TRH-促性腺激素細(xì)胞,能量,胰島素、胰島素抵抗與高胰島素血癥,合成： 胰腺-胰島-B細(xì)胞-前胰島素原-胰島素原-胰島素+C-P分泌：基礎(chǔ)分泌（1u/h、脈沖式、FINS、6imu/mmol/L）、餐前分泌（4-8u/餐、瀑布式、INSRT、峰值、峰時）作用：合成代謝作用（糖、脂、

9、蛋白、離子、PI-3K通路）、促增值作用（MAPK通路、有絲分裂）機(jī)制：胰島素-膜受體-受體底物-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-酶促反應(yīng)-生物作用（代謝和細(xì)胞增殖）失衡：遺傳性缺陷（受體前、受體、受體后）、獲得性抵抗（獲能過剩、釋能過少、抵抗激素過剩-應(yīng)激、熬夜）代償：高胰島素血癥（肥胖±異位脂肪-脂肪肝±高血壓±高血脂±高尿酸± PCOS±結(jié)石±ED ± AS）胰島素抵

10、抗酪氨酸蛋白激酶所介導(dǎo)的信號傳遞途徑中涉及到一種重要的蛋白激酶即絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）。MAPK屬于一種Ser/Thr蛋白激酶，可在多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中充當(dāng)一種共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成份，且在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要的作用AMPK信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量狀態(tài)的中心環(huán)節(jié),被稱為“細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器”。 胰島素受體家族（IGF-1、IGF-2、胰島素、表皮生長因子、堿性成纖

11、維細(xì)胞 生長因子 和催乳素等）酪氨酸激酶受體均可在GT-1細(xì)胞表達(dá),關(guān)于FPG與FINS用于研究方面的意義解讀,穩(wěn)態(tài)模型的意義：描述群體IR，個體縱向?qū)Ρ?、隨血糖穩(wěn)態(tài)下降與葡萄糖鉗夾結(jié)果相關(guān)性變差、未考慮年齡體重等影響因素臨床研究的局限：混雜因素影響具體指標(biāo)的指代性、同一指標(biāo)人群的可比性差、激素指標(biāo)非線性分布臨床研究的意義：在分組合理的前提下用FINS+FPG各種計算胰島素抵抗、敏感指數(shù)或分泌指數(shù)可以了解組間差異趨勢，

12、 但犧牲細(xì)節(jié)如： 肝臟抵抗？肌肉抵抗？B細(xì)胞反應(yīng)速度和儲備狀態(tài)？糖代謝紊亂程度？HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5，正常個體的HOMA-IR指數(shù)為1HOMA-ISI=1/（空腹血糖水平×空腹胰島素水平），要用Ln對數(shù)計算HOMA-β= 20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5），以正常個體（怎么確定？）HOMA-β指數(shù)為100%,蒲素

13、 余葉蓉 四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科教育部博士點基金資助課題，課題編號20020610087納入142名志愿者?（血壓正常？血脂正常？） 肥胖多？年齡之差還是體重之差？,H?O?M?A?-?I?R?、?I?A?I?與?正?常?血?糖?高?胰?島?素?鉗?夾試驗相關(guān)性分析,關(guān)于OGTT與INSRT用于臨床檢驗的意義解讀,關(guān)聯(lián)血糖：NGT 前提下的短平快，當(dāng)IFG、IGT、IFG+IGT、DM 關(guān)聯(lián)年齡：少年、青少年、青年、中年、老年

14、關(guān)聯(lián)體質(zhì)：偏瘦、適中、偏胖、肥胖其他因素：糖水濃度、喝水速度、運動與否、檢驗方法及其單位表達(dá)(FPG-mmol/L、FINS-mIU/L）脫離血糖分析胰島素，抵抗-判定為B細(xì)胞功能亢進(jìn)、缺乏（代償不足）-判定為分泌正常,女、40歲、BMI-30、BP-130/90、頸部輕度黑棘皮、月經(jīng)稀發(fā)、不孕、家族史（—）IGT、B細(xì)胞對葡萄糖響應(yīng)速度差-胰島素釋放延遲（峰時晚）、儲備功能下降-血糖曲線下面積↑而胰島素曲線下面積 ↓,醫(yī)生觀念在

15、一例甲狀腺疾病就診過程的變化-體重、月經(jīng)、血脂隨甲功變遷,女、14歲-17歲、目前BMI 24.5、甲功正常體重就增加患者及其家屬強(qiáng)烈要求碘131治療甲亢期間月經(jīng)尚可、碘131后月經(jīng)稀發(fā)，體重增加10Kg,關(guān)于OGTT與INSRT的個人解讀,13,糖蛋白激素,子宮內(nèi)膜癌,PCOS患者發(fā)生內(nèi)膜癌的可能性是正常年輕婦女的4倍。40歲以下年輕子宮內(nèi)膜癌患者中有19%-25%患有PCOS。醫(yī)學(xué)：生長發(fā)育營養(yǎng)生殖（發(fā)生好轉(zhuǎn)均慢、癥狀不特

16、定易誤診）、調(diào)節(jié)適應(yīng)外界變化（能量晝夜環(huán)境）、上游疾病 臨床：功能診斷（激素水平節(jié)律刺激抑制、其他常規(guī)）、定位診斷（其他常規(guī)） 、病因診斷 急救：酮癥-酸中毒-昏迷、低血糖、甲亢危象、垂體危象 患教：飲食、運動、陽光、晝夜、碘鹽、監(jiān)測、規(guī)律用藥、定期復(fù)診 溝通：病人及家屬重視度不高（無癥狀）、期望值較高（治愈）、抽血頻度、診斷程序、依從性差,15,16,17,第一次就診、婦科、月經(jīng)稀發(fā)、性激素6項、甲功+抗體、常規(guī)婦科項目 第

17、二次就診、內(nèi)分泌科、橋本氏病合并亞臨床加減（標(biāo)準(zhǔn)?）、OGTT+InsRT 第三次就診、內(nèi)分泌科、優(yōu)甲樂、格化止、羅格列酮 啟示：,胰島素：雅培1000 性激素：西門子ADVIA 甲功：羅氏1601 生化：日立生化7170,18,第一次就診、婦科、月經(jīng)稀發(fā)、性激素6項、甲功+抗體、常規(guī)婦科項目 第二次就診、內(nèi)分泌科、橋本氏病合并亞臨床加減（標(biāo)準(zhǔn)?）、OGTT+InsRT 第三次就診、內(nèi)分泌科、 啟示：,胰島素：雅培100

18、0 性激素：西門子ADVIA 甲功：羅氏1601 生化：日立生化7170,女性體內(nèi)睪酮50%由外周雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來，腎上腺皮質(zhì)分泌的約25%，僅25%來自卵巢。,女性雄烯二酮的50%來自卵巢、50%來自腎上腺,19,小結(jié),陳超香、多囊卵巢綜合癥、慢性甲狀腺炎、IGT+IR、 母親GD、父親DM 優(yōu)甲樂25、格化止0.5 tid 羅格列酮4mg qd 問題：,20,張水花、DM+IR慢性甲狀腺炎、多囊卵巢綜合癥 第二次就診、