二甲雙胍的歷史及作用機(jī)制

1、二甲雙胍的歷史及作用機(jī)制,格華止50年,歷史作用機(jī)理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較,二甲雙胍的歷史也就是格華止的歷史,格華止歷史,中世紀(jì) 山羊豆（Galega officinalis, goat‘s rue) 減少尿糖1918 度邊桂子報道胍具有降低血糖效果1920‘s 使用胍類治療糖尿病 人工合成雙胍類藥物（格華止、苯乙雙胍） 格華止批準(zhǔn)用于糖尿病1970‘

2、s 苯乙雙胍在大多數(shù)國家退出市場,而絕大部分國家批準(zhǔn)使用格華止 美國批準(zhǔn)使用格華止1998 UKPDS發(fā)表，肯定格華止對并發(fā)癥及死亡率的長期益處2004 歐盟批準(zhǔn)格華止用于10-16歲兒童T2DM的治療2005 IDF指南進(jìn)一步明確了格華止是T2DM藥物治療的基石2006 ADA/EASD共識推薦格華止作為T2DM唯一的一線治療,為什么格華止和苯乙雙胍不一樣？,格華止

3、不會造成乳酸酸中毒的機(jī)制,Stumvoll et al. N. Engl J. Med. 1995,2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率,格華止50年（1957-2007）,,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,醫(yī)生支持率,十年期,臨床首次使用,1957,,糖尿病預(yù)防計劃（DPP）,2002,,,,,,,,

4、,格華止在美國批準(zhǔn)上市,1995,,乳酸酸中毒美國停用苯乙雙胍,1978,,美國“大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計劃”（ UGDP ）關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果,1968,2006EASD/ADA共識：格華止貫穿治療全程用藥,,UKPDS：格華止治療后死亡率／致殘率?,1998,,,,,,,2005IDF指南,,2007ADA指南,,格華止,歷史作用機(jī)理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較,Stumvoll et al. L

5、ancet 2005,,,格華止作用機(jī)制－－生化水平,,格華止具有胰島素增敏作用和類胰島素作用,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.,格華止,歷史作用機(jī)理臨床證據(jù)體重用法與劑量與仿制品的比較,格華止主要研究,UKPDS,英國前瞻性糖尿病研究,Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， Sep

6、tember 10-11, 1998,UKPDS,格華止劑量 1700mg-2550mg/天(850mg bid-850mg tid),格華止第一個里程碑式的研究,UKPDS 34: 二甲雙胍和終點事件,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,超重/肥胖亞組,UKPDS:結(jié) 論,二甲雙胍（格華止） 、磺脲類

7、和胰島素的強(qiáng)化血糖控制可以預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生（眼、足、神經(jīng)）唯一證實：二甲雙胍（格華止）的強(qiáng)化血糖控制還可以預(yù)防大血管并發(fā)癥的發(fā)生（死亡、心肌梗塞、中風(fēng)）,第一項表明可以在多種族高危（IGT）人群中預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗 由權(quán)威的美國糖尿病、消化和腎病研究院 (NIDDK)牽頭 全美27個臨床研究中心參與,格華止第二個里程碑意義的研究DPP (Diabetes Prevention Program),,,,

8、,,,?44%,?31%,?11%,11.6,7.6,10.8,10.8,9.6,,,,,,,,25 ~ 44n = 1000,45 ~ 59n = 586,? 60n = 648,轉(zhuǎn)為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人),,安慰劑,,格華止,6.7,DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防中青年IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM,DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防超重IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM,Cochrane協(xié)作組權(quán)威綜述,格華止®

9、超重/肥胖2型糖尿病患者首選降糖方案,Cochrane協(xié)作組,最具權(quán)威性的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫最嚴(yán)謹(jǐn)、最公正的評價科學(xué)證據(jù)的最佳來源,格華止顯著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率,糖尿病相關(guān)并發(fā)癥,全因死亡,相對危險度（95%CI）,0.78 [ 0.65, 0.94 ],0.73 [ 0.55, 0.97 ],,,,,,,0.4,0.6,0.8,1,2,利于格華止,利于對照治療,,P值,P＝0.009,P＝0.03,,5,

10、1 格華止vs磺脲類或胰島素,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,格華止®顯著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率,2格華止® vs傳統(tǒng)治療（主要是飲食控制）,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,格華止®有效控制血糖顯著改善

11、心血管危險因素,1格華止®有效改善糖化血紅蛋白，優(yōu)于其他治療,格華止®v安慰劑,格華止®v飲食,標(biāo)準(zhǔn)均差（95%CI）,0.97 [ -1.25, -0.69 ],-1.06 [ -1.89, -0.22 ],,,,,,-2.0,-1.0,0,利于格華止,利于對照治療,,,,P值,P＝0.04,P＝0.03,,4.0,格華止®v磺脲類,-0.14 [ -0.28, -0.01 ],,,格華止

12、74;v噻唑烷二酮類,-0.28 [ -0.52, -0.03 ],,,P<0.00001,P＝0.01,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,,,2格華止®有效改善體重指數(shù)或體重，優(yōu)于其他治療,格華止® v胰島素,標(biāo)準(zhǔn)均差（95%CI）,-0.91 [ -1.44, -0.37 ],,,,,,-4.0,-2.0,0,利于格華

13、止,利于對照治療,P值,P＝0.0008,,4.0,格華止® v磺脲類,-0.45 [ -0.80, -0.10 ],P＝0.01,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,,格華止®有效控制血糖顯著改善心血管危險因素,格華止®有效控制血糖顯著改善心血管危險因素,3格華止®有效改善總膽固醇，優(yōu)于其他治療,格華止&

14、#174; v胰島素,標(biāo)準(zhǔn)均差（95%CI）,-0.77 [ -1.29, -0.24 ],,,,,,-4.0,-2.0,0,利于格華止,利于對照治療,P值,P＝0.004,,4.0,格華止® v飲食,-0.59 [ -0.90, -0.27 ],P＝0.0003,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,,格華止®有效控制血糖顯著改

15、善心血管危險因素,4格華止®有效改善舒張壓，優(yōu)于其他治療,格華止® v胰島素,標(biāo)準(zhǔn)均差（95%CI）,-1.45 [ -2.02, -0.88 ],,,,,,-4.0,-2.0,0,利于格華止,利于對照治療,,,P值,P＝0.002,,4.0,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,,格華止,歷史作用機(jī)理臨床證據(jù)體重用法和劑量

16、與仿制品的比較,格華止是唯一可以降低體重的口服降糖藥,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,,,均數(shù),治療時間: 6個月。,體重 (kg)BMI (Kg/m2)總體脂 (L)總皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)內(nèi)臟脂肪 (L)肌肉質(zhì)量,與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0,與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降% 4% 4

17、% 9% 7%11%15%沒有改變,P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS,,,,格華止對體脂分布的作用,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,格華止,歷史作用機(jī)理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較,格華止臨床使用譜,,代謝綜合征肥胖血脂異常,,,,格華止

18、,二甲雙胍（格華止） : 2型糖尿病的臨床療效,格華止劑量 - 效應(yīng)研究,? 療程 7周,,,格華止使用劑量小結(jié),在500 mg - 3000 mg的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量：約500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg對一些病例有額外益處：3000 mg 體重正常和超重患者均有效,格華止,歷史作用機(jī)理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較,獨立鋁箔水泡眼包裝溶出穩(wěn)定、有效生物利用度平穩(wěn)唯一經(jīng)FDA批

19、準(zhǔn)的品牌經(jīng)UKPDS等眾多研究證實,不易氧化受潮，減少刺激, 副反應(yīng)少，藥效發(fā)揮充分醫(yī)學(xué)支持（超過4,000篇文獻(xiàn)包括UKPDS）使用安心（5,800萬人年臨床使用經(jīng)驗）,益處,特點,無愧于原創(chuàng)、高品質(zhì)的產(chǎn)品,,,格華止與各種國產(chǎn)二甲雙胍溶出度對比試驗: 格華止無突蝕現(xiàn)象, 且溶解平穩(wěn),中國醫(yī)院藥學(xué)雜志:1998;18(增刊);176-177,選擇鹽酸二甲雙胍普通片還是腸溶片 ？,有觀點認(rèn)為： 鹽酸二甲雙胍腸溶片

20、等同于普通片，并且胃腸道反應(yīng)輕微，這一觀點是不恰當(dāng)?shù)摹?格華止® 是雙胍類降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明顯優(yōu)于腸溶片,何林等.華西藥學(xué)雜志;2004,19(3):179-181,(μg/ml),上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度,血藥濃度,某廠腸溶片釋放度曲線,釋放率（％）,林冬青等.首都醫(yī)藥;2004,16:53,格華止® 是雙胍

21、類降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍腸溶片的釋放均一性差,格華止® 是雙胍類降糖藥的首選,格華止®,鹽酸二甲雙胍腸溶片,吸收部位,吸收時間,吸收個體差異,藥物釋放均一性,心血管保護(hù)證據(jù),主要胃、小腸,主要小腸,長,短,小,大,好,差,UKPDS 34,無,,,,AMPK,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一種重要的蛋白激酶,主要作用是協(xié)調(diào)代謝和能量平衡.AMPK被激活后在增加骨骼肌對葡萄糖攝取、增強(qiáng)胰島素敏感性、增加脂肪酸