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文檔簡介
1、肝纖維化是繼發(fā)于肝臟炎癥或損傷后組織修復(fù)的代償反應(yīng)。肝星狀細(xì)胞的活化造成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)過度沉積是導(dǎo)致肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。若得不到及時治療,肝纖維化會向肝硬化甚至肝癌發(fā)展。而近年來,基因治療以其靶向性高,給藥劑量低等優(yōu)勢逐漸成為藥物開發(fā)的新方向。開發(fā)抗肝纖維化基因藥物也成為治療肝纖維化的研究熱點。
基于腺相關(guān)病毒(Adeno-associated virus,AAV)開發(fā)的基
2、因治療載體——重組腺相關(guān)病毒(Recombinant adeno-associated virus,rAAV)載體,被認(rèn)為是最有前景的基因治療載體之一,并在臨床實驗中取得了一定的成績。但其體內(nèi)基因表達(dá)效率太低是限制 rAAV載體臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問題之一。而高劑量的rAAV基因藥物會引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。因此,rAAV基因藥物研究的當(dāng)務(wù)之急之一是提高其基因表達(dá)效率。
基于此,本論文設(shè)想尋找一種能夠進(jìn)一步提高rAAV載體轉(zhuǎn)染纖維化肝臟的
3、有效手段來提高肝纖維化治療的有效性。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),RNAi極有可能是一種有效手段。
本論文選用在肝纖維化過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的肝星狀細(xì)胞(LX-2),在細(xì)胞水平,從1719個miRNA中篩選出能夠在LX-2細(xì)胞中促進(jìn)rAAV表達(dá)效率的miRNA,并通過生物信息學(xué)的方法分析其靶基因以及涉及的信號通路,預(yù)測其可能機(jī)制。最終確定能夠調(diào)節(jié)多條信號通路的miR-3133為進(jìn)一步研究對象,推測其可能通過其靶基因CBL參與的ErbB
4、信號通路實現(xiàn)rAAV表達(dá)的提高。本文選取可能影響泛素化途徑的 CBL基因進(jìn)行了驗證。實時熒光定量 PCR分析(qReal-time PCR)結(jié)果證實了miR-3133能夠下調(diào)CBL,說明了這種預(yù)測方法的可行性,也表明本文對miR-3133通過其靶基因CBL參與的ErbB信號通路實現(xiàn) rAAV表達(dá)的提高的預(yù)測可能是正確的。同時,miR-3133還能夠下調(diào)促進(jìn)肝纖維化的TGF-β在體內(nèi)的受體——TGFBR1的表達(dá),這使得miR-3133可能
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