寶寶樂口服液治療小兒厭食癥中樞機(jī)制的研究.pdf

1、小兒厭食指小兒較長時期見食不貪，食欲不振，厭惡進(jìn)食的病癥。古代中醫(yī)文獻(xiàn)中無小兒厭食的病名，古籍中惡食、不嗜食、不思食、不饑不納等病癥的主要臨床表現(xiàn)與本病相同。 “運脾法”是調(diào)整小兒脾胃功能的重要法則，是針對小兒各種脾胃疾病的證候特點而采用的相應(yīng)的調(diào)治方法，多年來許多中醫(yī)兒科學(xué)者以“脾健不在補(bǔ)貴在運”為指導(dǎo)思想，對多種小兒脾胃病進(jìn)行了許多臨床和實驗研究，驗證了這一理論的臨床價值。 VMH和LH是攝食調(diào)控的重要部位，兩者的相

2、互對抗、相互協(xié)調(diào)，共同影響著食欲，在調(diào)節(jié)攝食行為中起著樞紐作用；同時，腦組織中的某些腦腸肽的微量改變對食欲中樞的功能活動起著重要的調(diào)節(jié)作用。由于小兒厭食的主要病因是喂養(yǎng)不當(dāng)、膳食成分不合理，所以我們設(shè)想?yún)捠嘲Y狀的產(chǎn)生是由于攝入食物成分不合理，導(dǎo)致某些肽類物質(zhì)的分泌紊亂，進(jìn)而作用于食欲中樞，影響攝食行為；運脾復(fù)方對于小兒厭食癥的治療作用可能是通過調(diào)節(jié)“腦腸肽-食欲中樞”紊亂的中樞機(jī)制實現(xiàn)的，這就是我們提出的小兒厭食發(fā)生發(fā)展和運脾法作用中樞

3、機(jī)制的“腦腸肽-食欲中樞”假說。為了進(jìn)一步明確小兒厭食癥發(fā)生發(fā)展及運脾法作用的中樞機(jī)制，證實“腦腸肽-食欲中樞”假說，本研究在擴(kuò)大臨床觀察進(jìn)一步證實運脾復(fù)方寶寶樂口服液治療小兒厭食可靠療效的基礎(chǔ)上，研究了幼齡厭食大鼠模型下丘腦和外周CCK、β-內(nèi)啡肽和胃泌素的改變，觀察了厭食大鼠下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元對胃迷走神經(jīng)刺激和靜脈注射CCK的反應(yīng)；同步研究了運脾復(fù)方對于上述變化的調(diào)節(jié)作用。 本研究臨床病因?qū)W調(diào)查結(jié)果表明，當(dāng)前的嬰幼兒及學(xué)齡

4、前兒童，絕大多數(shù)為獨生子女，在家庭中有著重要的地位，往往得到過度的關(guān)注和重視，但是由于家長普遍缺乏科學(xué)的育兒知識，片面地追求高營養(yǎng)，盲目投以甘肥厚味(如過食糖類、煎炸、油膩、炒香食物等)，或濫服補(bǔ)品(如巧克力、蜂乳、銀耳、桂圓等)，再加上總是害怕缺乏營養(yǎng)而強(qiáng)迫孩子過多進(jìn)食所謂“營養(yǎng)品”，最終導(dǎo)致食欲不振，長期厭食；大多數(shù)先天不足和多病久病的患兒如能合理喂養(yǎng)，也能補(bǔ)偏救弊，逐步達(dá)到同齡健康兒童的進(jìn)食和營養(yǎng)水平，故這些患兒厭食的主要原因仍然

5、在于后天的調(diào)護(hù)失宜。本研究病機(jī)分析結(jié)果顯示，300例患兒中脾運失健證占半數(shù)以上，臨床表現(xiàn)為不思納谷，食而無味，食后脘腹作脹，舌苔白或膩；此型患兒脾虛癥狀不明顯，以運化功能失常為主。脾胃氣虛證104例，臨床表現(xiàn)為精神不振，形體偏瘦，面色萎黃，自汗盜汗，大便常夾不消化殘渣，舌體胖嫩，舌質(zhì)偏淡，舌苔薄白；此型患兒病程一般較長，脾虛之象已現(xiàn)，常常易患感冒、肺炎等疾病。胃陰不足證僅僅占總數(shù)的5％，臨床表現(xiàn)為口干多飲，納谷呆鈍，便干溲黃，舌紅少津，

6、苔少或光剝；此型患兒多伴隨其它疾病。此外，在本組300例厭食患兒中，有202例伴有不同程度的性情急躁、夜寐不安等肝旺癥狀。由此可見，小兒厭食癥的主要病因是喂養(yǎng)不當(dāng)、飲食不節(jié)，脾運失健證為其主要證型，臨床大多兼有肝旺表現(xiàn)，病機(jī)以脾失健運、肝脾不和為主。 寶寶樂口服液由蒼術(shù)、焦山楂、黃芪、黨參、陳皮、白芍、決明子、煅龍骨、煅牡蠣組成，全方以蒼術(shù)醒脾助運為君；臣以黃芪、黨參益氣健脾強(qiáng)蒼術(shù)醒脾之效，焦山楂消食和中增蒼術(shù)運脾之力；使以陳皮

7、、白芍、決明子、煅龍骨、煅牡蠣理氣、柔肝、平肝治療肝旺之兼證；諸藥合用，共奏運脾平肝之功。本研究臨床觀察結(jié)果提示，以蒼術(shù)為主藥的運脾平肝復(fù)方寶寶樂口服液對于小兒厭食的主要證型脾運失健和脾胃氣虛都有很好的療效，而對次要證型胃陰不足的療效則較差，這可能與蒼術(shù)辛烈剛燥劫陰之弊有關(guān)，因此，臨床上只要是脾失健運，而無陰傷見證者，即可應(yīng)用以蒼術(shù)為主的運脾方藥來進(jìn)行治療。 根據(jù)厭食患兒的主要病因，本次研究采用市售食品配制飼料喂養(yǎng)幼齡大鼠，模擬

8、嬰幼兒斷奶前后輔食添加不當(dāng)、膳食搭配不合理、挑食偏食的狀態(tài)，符合中醫(yī)病因；實驗過程中使動物自由進(jìn)食，也與臨床情況十分接近；特制飼料成分分析結(jié)果顯示：粗蛋白、粗脂肪和蛋白質(zhì)氨基酸總量均高于常規(guī)鼠飼料，而總碳水化合物、多種宏(微)量元素、多種維生素含量均低于常規(guī)鼠飼料；以上分析表明本實驗造模因素與小兒厭食癥的主要病因相符。本實驗中模型大鼠進(jìn)食量自始至終顯著低于對照組，體重從第2周開始明顯低于對照組，不伴有腹瀉、毛枯、少動等其他癥狀，符合小兒

9、厭食脾運失健證的臨床表現(xiàn)。厭食患兒無特異的診斷指標(biāo)，許多資料顯示厭食患兒多種微量元素缺乏，本文模型大鼠血清鐵和銅均明顯低于對照組，與其臨床觀察結(jié)果一致。由此可見，特制飼料喂養(yǎng)幼齡大鼠建立小兒厭食癥模型，造模因素和模型癥狀均與臨床基本符合。 胃泌素是食物入胃后刺激胃粘膜釋放的主要激素之一，以胃竇部的胃泌素活性最高，對消化道的運動和分泌有重要的調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，模型動物攝食量顯著減少，胃竇部胃泌素濃度顯著降低；用運脾復(fù)方治療

10、的動物攝食量回升，胃竇部胃泌素濃度也恢復(fù)正常。因此推測該模型胃竇部胃泌素分泌減少可能與攝食量減少有直接或間接關(guān)系；運脾復(fù)方促進(jìn)胃竇部胃泌素分泌可能是促進(jìn)動物攝食的作用途徑之一。實驗結(jié)果顯示各組間血清胃泌素水平無顯著差異，說明造模因素和運脾復(fù)方對胃泌素的內(nèi)分泌途徑無明顯影響，但影響了胃泌素的旁分泌途徑，提示胃泌素分泌狀態(tài)與小兒厭食癥的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系，促進(jìn)胃泌素分泌可能是運脾復(fù)方的臨床療效機(jī)理之一。 β-EP是一種內(nèi)源性阿片肽，

11、在腦組織和胃腸道雙重分布，中樞β-EP濃度增加可促進(jìn)動物攝食，外周β-EP也與攝食活動也有關(guān)。本研究結(jié)果顯示模型組大鼠下丘腦β-EP水平無明顯變化，運脾中藥寶寶樂口服液和兒寶顆粒治療的兩組大鼠下丘腦β-EP水平均顯著升高，提示運脾中藥能夠通過促進(jìn)中樞β-EP的分泌，使動物攝食量增加。本研究顯示模型動物胃竇部和血漿中β-EP水平明顯降低，兩個用藥組血漿β-EP增高，表明模型大鼠外周β-EP分泌減少可能是其攝食量降低的重要原因，運脾中藥的促

12、食欲作用與促進(jìn)β-EP分泌使血漿β-EP含量增加有關(guān)。說明β-EP在小兒厭食癥發(fā)病中可能起重要的作用，促進(jìn)β-EP分泌是運脾復(fù)方發(fā)揮臨床療效的作用機(jī)理之一。 CCK是由多個氨基酸組成的多肽，其生理作用包括對小腸、結(jié)腸運動的調(diào)節(jié)，同時也有可能作為一種飽感因素而起作用。本實驗結(jié)果顯示，幼齡厭食大鼠模型下丘腦和血漿中CCK-8含量均顯著高于正常動物，同時攝食量明顯下降，表明用高脂高蛋白飼料喂養(yǎng)幼齡大鼠，可導(dǎo)致動物內(nèi)源性CCK-8的基礎(chǔ)

13、含量異常增高，從而抑制動物的攝食行為，使攝食量顯著降低，提示小兒厭食癥的發(fā)生發(fā)展可能與飲食過于肥甘厚膩而導(dǎo)致CCK-8分泌增多有關(guān)。用寶寶樂口服液和兒寶顆粒劑治療的模型動物，攝食量顯著高于模型對照組，下丘腦和血漿中CCK-8含量明顯低于模型對照組，與正常動物無顯著性差異，表明運脾復(fù)方對模型動物中樞和外周的CCK-8分泌均有抑制作用。寶寶樂口服液治療的模型動物下丘腦CCK-8含量明顯低于兒寶組，而血漿中兩個治療組之間沒有顯著性差異，提示在

14、運脾基礎(chǔ)上加入平肝藥物可使實驗動物下丘腦CCK-8分泌和釋放抑制作用更強(qiáng)，使運脾藥物更加迅速地發(fā)揮治療作用。目前認(rèn)為CCK-8對攝食的控制有兩種作用方式，一是腦組織分泌的CCK-8的中樞作用，二是腹迷走神經(jīng)傳入纖維介導(dǎo)的外周CCK-8的作用。用寶寶樂口服液和兒寶顆粒劑治療的模型動物下丘腦和血漿中CCK-8含量明顯低于模型對照組，由此推測運脾復(fù)方很可能是同時通過這兩個途徑發(fā)揮其促進(jìn)動物攝食作用的。 CCK-8與β-EP在下丘腦攝食

15、調(diào)控中是一對相互拮抗的物質(zhì)，本實驗中模型動物下丘腦CCK-8水平顯著增高，而β-EP濃度無明顯變化，提示這兩種肽類激素在下丘腦的比例失調(diào)是造模因素導(dǎo)致厭食的原因之一。 VMN是攝食控制環(huán)路中的一個重要核團(tuán)，因其顯著的抑食作用被稱為飽中樞。胃腸道迷走神經(jīng)是外周攝食信息傳遞入腦的主要通路。胃迷走神經(jīng)傳入纖維可將攝食負(fù)反饋信號傳入VMN，VMN再通過胃迷走神經(jīng)傳出纖維抑制胃腸運動，終止攝食行為。本實驗結(jié)果顯示，模型組大鼠VMN神經(jīng)元興

16、奮性反應(yīng)的反應(yīng)時程顯著大于對照組和治療組，而所需刺激強(qiáng)度卻顯著低于后兩者。這一結(jié)果表明模型組大鼠VMN神經(jīng)元更容易被胃迷走神經(jīng)傳入信號所激活，提示其接受到的攝食負(fù)反饋信號比另外兩組強(qiáng)烈。本研究顯示靜脈注射CCK能激活部分VMN神經(jīng)元，大部分CCK敏感神經(jīng)元也對胃迷走神經(jīng)刺激敏感，而切斷胃迷走神經(jīng)能顯著減弱CCK引起的VMN神經(jīng)元反應(yīng)。這一結(jié)果提示CCK血濃度升高產(chǎn)生的飽效應(yīng)大部分是由胃迷走神經(jīng)介導(dǎo)的。實驗結(jié)果顯示模型組大鼠對胃迷走神經(jīng)刺

17、激敏感的VMN神經(jīng)元中的CCK敏感細(xì)胞數(shù)明顯增多，提示厭食大鼠胃迷走神經(jīng)介導(dǎo)的CCK飽信號較對照組和治療組強(qiáng)烈。雖然VMN神經(jīng)元接受胃迷走神經(jīng)傳入信息后主要通過其興奮性反應(yīng)發(fā)出飽信號，但本研究顯示仍有約20％VMN神經(jīng)元對胃迷走神經(jīng)傳入信號表現(xiàn)出抑制性反應(yīng)，這些抑制性反應(yīng)的神經(jīng)元與興奮性反應(yīng)神經(jīng)元的反應(yīng)潛伏期、反應(yīng)時程和刺激強(qiáng)度均無顯著性差異。 綜上所述，本次研究的結(jié)果提示，小兒厭食癥的主要病因是喂養(yǎng)不當(dāng)、飲食不節(jié)，脾運失健證為

18、其主要證型，臨床大多兼有肝旺表現(xiàn)，病機(jī)以脾失健運、肝脾不和為主，具有運脾平肝作用的寶寶樂口服液治療小兒厭食癥有較好的臨床療效。由于攝入食物成分不合理，導(dǎo)致中樞和外周腦腸肽的分泌紊亂，作用于食欲中樞，使飽食中樞興奮，影響攝食行為，進(jìn)而導(dǎo)致了小兒厭食的產(chǎn)生；運脾復(fù)方可以調(diào)節(jié)“腦腸肽-食欲中樞”的紊亂狀態(tài)，從而實現(xiàn)其對小兒厭食癥的治療作用。至于這些腦腸肽是如何作用于食欲中樞，以及運脾復(fù)方調(diào)節(jié)“腦腸肽-食欲中樞，，的紊亂狀態(tài)的確切途徑與方式，則