辛伐他汀對(duì)谷氨酸所致海馬組織損傷的保護(hù)作用研究.pdf

1、目的：谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與許多神經(jīng)功能活動(dòng)，不僅具有營養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育及軸突生長(zhǎng)等生理作用，同時(shí)，谷氨酸也是一種神經(jīng)毒素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，細(xì)胞外谷氨酸主要通過兩種途徑對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損傷：一是通過谷氨酸受體產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，二是通過抑制細(xì)胞膜上的谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)子產(chǎn)生氧化性神經(jīng)毒性。谷氨酸大量釋放或在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的堆積導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如中風(fēng)、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索

2、硬化癥、癲癇等發(fā)生、發(fā)展的重要因素。 他汀類藥物即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，是一類主要抑制膽固醇合成的藥物，目前臨床廣泛用作調(diào)血脂藥物，可有效防治動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，是冠狀動(dòng)脈疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的重要藥物。近年來，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物可降低中風(fēng)的發(fā)生率；亦有研究認(rèn)為，服用他汀類藥物有助預(yù)防阿爾茨海默病，提示他汀類藥物可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。 本研究通過側(cè)腦室注射谷氨酸制備大鼠神經(jīng)損傷模型

3、，觀察辛伐他汀對(duì)損傷大鼠海馬組織病理學(xué)改變、海馬組織勻漿中MDA含量、羥自由基生成能力、SOD及GSH—Px活性及海馬組織中α—氨基—3—羥基—5—甲基—4—異噁唑丙酸（AMPA）受體的GluR2亞基表達(dá)的影響，從整體水平研究辛伐他汀對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的海馬組織損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制，為辛伐他汀用于防治與谷氨酸損傷有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法：雄性Wistar大鼠88只，隨機(jī)分為假手術(shù)組、谷氨酸損傷組、辛伐他汀10

4、 mg·kg—1組、辛伐他汀20 mg·kg—1組。假手術(shù)組、谷氨酸損傷組均以生理鹽水灌胃，辛伐他汀10 mg·kg—1、20 mg·kg—1組分別用0．2％、0．4％的辛伐他汀溶液按5ml·kg—1灌胃，連續(xù)給藥10 d，最后一次灌胃后1 h，谷氨酸損傷組及辛伐他汀組行側(cè)腦室注射谷氨酸4μ1（1 mg·kg—1），假手術(shù)組于側(cè)腦室注射生理鹽水4μ1。2 h后取材，測(cè)定海馬組織勻漿中的MDA含量、羥自由基生成能力、SOD及GSH—Px活

5、性，并通過RT—PCR及免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)AMPA受體的GluR2表達(dá)的變化。 結(jié)果：大鼠經(jīng)側(cè)腦室注射谷氨酸2 h后，海馬組織受損，海馬勻漿中MDA含量增加，羥自由基生成能力增強(qiáng)，SOD及GSH—Px活性降低，AMPA受體的GluR2表達(dá)降低。辛伐他汀能明顯改善谷氨酸損傷所致的海馬組織病理形態(tài)學(xué)改變，降低海馬組織勻漿中MDA含量，抑制羥自由基生成能力，提高SOD及GSH—Px活性，并且能升高AMPA受體的GluR2表達(dá)，尤以辛

6、伐他汀20 mg·kg—1的作用為好。 結(jié)論：側(cè)腦室注射谷氨酸可導(dǎo)致大鼠海馬組織損傷，辛伐他汀能明顯減輕其損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用；辛伐他汀可通過降低海馬組織勻漿中MDA含量和抑制羥自由基的生成能力并提高SOD和GSH—PX活性而對(duì)抗谷氨酸所致的海馬組織損傷；側(cè)腦室注射谷氨酸可抑制大鼠海馬組織中AMPA受體GluR2亞基的mRNA和蛋白的表達(dá)，而辛伐他汀可明顯增強(qiáng)其表達(dá)，提示增強(qiáng)GluR2亞基的表達(dá)可能是其抗谷氨酸所致神經(jīng)損傷的作