解毒散結方對甲狀腺功能亢進癥的療效及機制研究.pdf

1、目的：對一種治療甲狀腺功能亢進癥的臨床經(jīng)驗方（解毒散結方以下簡稱解毒方）進行較全面系統(tǒng)的療效考察及機制研究，著眼甲亢臨床伴隨的主要問題如甲狀腺腫大、甲亢性心臟病(hyperthyroidism heart disease，HHD)、甲亢性肝臟病、甲亢伴自身免疫性甲狀腺炎，針對不同病癥各個入手解決，尋找不同問題共性之處（共同指標的考察），解決以上問題亦是對甲亢之根本解決，探討藥物對甲亢之確切療效機制。為臨床用藥提供更好的指導及新藥開發(fā)提供

2、全面的藥效學研究資料。
　　方法：
　　1.解毒方對左旋甲狀腺素鈉致大鼠甲亢陰虛模型的干預及治療作用研究
　　于上午10時進行，以左旋甲狀腺素鈉750μg／kg／日灌胃給予動物。一日一次，連續(xù)21天造成大鼠甲亢陰虛模型（甲亢性心臟?。?，給藥方式為干預給藥（造模的同時給藥）和治療給藥（造模后給藥治療一周）。結束后考察各組動物血清三碘甲腺原氨酸（T3）、血清四碘甲腺原氨酸（T4）、血清促甲狀腺激素(TSH)含量；血清總蛋白

3、、白蛋白、血脂、血糖；測定血漿胰島素（INS）、血漿胰高血糖素（GC）、血漿腎上腺素（EPI）、血漿腦鈉肽（BNP）含量；心臟組織勻漿測定cAMP、cGMP、SOD、MDA和甲狀腺組織病理切片。
　　2.解毒方對丙基硫氧嘧啶致大鼠甲狀腺腫模型的作用研究
　　每日上午十時灌胃0.15g/kg2d丙基硫氧嘧啶建立大鼠甲狀腺腫模型，連續(xù)10d，同時于每日下午給予解毒方，持續(xù)15d，結束后考察各組動物前后體重變化，主要臟器系數(shù)，血清

4、三碘甲腺原氨酸（T3）、血清四碘甲腺原氨酸（T4）含量，血清甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、血清甲狀腺微粒體抗體（TM-Ab）、血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）和甲狀腺組織病理切片。
　　3.解毒方對自身免疫性甲狀腺炎大鼠自身抗體及組織病理結構的影響
　　通過“碘化鈉+甲狀腺球蛋白”建立大鼠免疫性甲狀腺炎模型，并灌胃解毒方藥物，實驗結束后考察指標有大鼠給藥前后體重變化；血清T3、T4、TSH以及免疫球蛋白（IgG）、

5、總補體（CH50），甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、甲狀腺過氧化酶抗體（TPO-Ab）；WBC、RBC、HGB；觀察甲狀腺、胸腺組織形態(tài)學變化。
　　4.解毒方對大鼠甲亢肝陽上亢模型的干預作用研究
　　從造模第1天開始，給予大鼠灌胃附子湯10mL／(kg2d)，相當于生藥2 g／(kg2d)，連續(xù)21天。在大鼠灌胃附子湯的第11天開始，同時給予優(yōu)甲樂1mg/(kg2d)灌胃，連續(xù)10天，造型均安排在每天上午定時進行，解毒方藥

6、物為每日下午干預給藥?？疾熘笜擞忻恐苡涗浉鹘M動物體重的變化；血清總蛋白、白蛋白、血脂、血糖、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶(ALP)；血清T3、T4、TSH；血漿腎上腺素（EPI）、腦鈉肽（BNP）；肝組織cAMP、cGMP、SOD、MDA；計算肝臟、心臟、甲狀腺臟器系數(shù)。
　　結果：
　　1.解毒方三個劑量組均能夠降低甲狀腺激素，差異有極顯著性（p＜0.01），且對該模型的干預作用優(yōu)

7、于治療作用；解毒方干預組與治療組生化指標與模型組比較差異均無統(tǒng)計學意義（p＞0.05）；解毒方0.72g/kg劑量組能夠升高SOD活性，差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05），1.43g/kg劑量組能夠降低心肌cAMP活性，差異有極顯著性（p＜0.01）；解毒方0.72g原生藥/kg，1.43g原生藥/kg劑量組對甲狀腺組織炎癥狀態(tài)有較大的改善，能夠較好的抑制炎性細胞的浸潤；甲亢陰虛模型對照組腦鈉素（BNP）、腎上腺素（EPI）與 T3、T

8、4成正相關，與 TSH成負相關，胰島素（INS）、胰高血糖素（GC）與T3、T4成負相關，與TSH成正相關，解毒方對血漿腦鈉素（BNP）、胰島素（INS）有降低趨勢，1.43、2.86g（原生藥）／kg劑量組對血漿胰高血糖素（GC）差異有顯著性（p＜0.05），對血漿腎上腺素無明顯影響。
　　2.解毒方三個劑量(1.43、2.85、5.70g原生藥/kg.d)組、模型對照組、正常對照組的動物體重比較差異均無顯著性（p＞0.05）；

9、解毒方能夠抑制丙基硫氧嘧啶引起的大鼠甲狀腺腫，1.43、2.85 g原生藥/kg.d劑量組甲狀腺系數(shù)較模型組小（p<0.01），差異有極顯著性；與模型組比較，解毒方三個劑量組能夠升高甲狀腺激素，2.85g原生藥/kg.d劑量組較顯著T3、T4（p＜0.05），差異有顯著性；與正常對照組比較，模型組TG-Ab含量有所降低，差異無顯著性， TM-Ab，TPO-Ab亦差異無顯著性，解毒方與模型對照組比較，三個劑量組TG-Ab、TM-Ab、TP

10、O-Ab含量亦差異無顯著性；與模型組比較，經(jīng)灌胃解毒方藥物后，1.43 g原生藥/kg.d與2.85 g原生藥/kg.d劑量組對甲狀腺組織形態(tài)結構有較大的改善，使病變甲狀腺腺體擴張，抑制腺上皮細胞肥大增生，腺上皮扁平，濾泡內膠體增多。
　　3.正常對照組、模型對照組、解毒方三個劑量組比較，各組動物體重增長變化基本一致(p＞0.05)，差異無統(tǒng)計學意義；解毒散結方三個劑量組、模型對照組、正常對照組比較細胞免疫(WBC、RBC、HGB

11、)差異均無統(tǒng)計學意義（p＞0.05），提示該模型及藥物對動物的細胞免疫無影響；與模型對照組比較，解毒方1.43、5.70g原生藥/kg.d劑量組甲狀腺系數(shù)差異有顯著性（p＜0.05），解毒散結方2.85g原生藥劑量組甲狀腺系數(shù)差異有極顯著性（p＜0.01），提示解毒散結方可能對甲狀腺病理有改善作用；與模型對照組比較，解毒方1.43、2.85g原生藥/kg.d劑量組T3差異有顯著性（p＜0.05），提示解毒散結方可能對甲狀腺功能有一定的改

12、善作用；正常對照組、模型對照組、解毒散結方三個劑量組比較，各組動物特異性抗體（TG-Ab、TPO-Ab）與非特異性抗體（IgG、CH50）差異無顯著性(p＞0.05)，差異無統(tǒng)計學意義，提示本實驗研究中模型及藥物均未對動物的特異性與非特異性指標產(chǎn)生影響；模型對照組有部分甲狀腺濾泡及間質被淋巴細胞浸潤，其腺上皮細胞未見增生、脫落病變。經(jīng)灌胃解毒方三個劑量組藥物，均能改變甲狀腺細胞的淋巴細胞浸潤炎性病變。模型對照組胸腺皮質變薄萎縮，胸腺細胞

13、稀疏，淋巴細胞數(shù)目減少，皮髓質界限不清，皮質淋巴細胞明顯減少，網(wǎng)狀上皮細胞增多，有的淋巴細胞體積縮小，核固縮并有碎裂，經(jīng)灌胃解毒方三個劑量組藥物可較好的改善模型動物胸腺的炎性病變。
　　4.解毒方低、中劑量范圍內均降低血清 T3、TSH；各組 TP（總蛋白）、GLU（血糖）、TC（總膽固醇）、ALT（谷丙轉氨酶）、ALB（白蛋白）指標與模型組比較差異均無統(tǒng)計學意義（p＞0.05）；模型對照組TG（甘油三酯）、AST（谷草轉氨酶）、

14、ALP（堿性磷酸酶）較正常組高，且具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；研究中造模藥物可能在受試藥物的干預作用下引起 ALT、AST升高，提示造模藥物與愛試藥物可能對肝細胞有毒性作用。模型組可見，見肝臟系數(shù)升高（p＜0.01）、心臟系數(shù)升高（p＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義；給藥組與模型組比較，給藥組均能夠降低肝臟、心臟系數(shù)，但差異無統(tǒng)計學意義；模型對照組腦鈉素（BNP）、腎上腺素（EPI）與T3、TSH成負相關。提示甲亢伴肝臟病時可能會引

15、發(fā)腦鈉素（BNP）、腎上腺素的異常，從而對心臟內分泌功能及腎上腺素能神經(jīng)功能產(chǎn)生影響。解毒散結方三個劑量組對腦鈉素（BNP）、腎上腺素（EPI）均升高，且具有統(tǒng)計學意義。提示造模藥物可能在受試物的干預作用下引發(fā)腦鈉素（BNP）、腎上腺素的升高，從而影響心功能的內分泌及外周腎上腺素能神經(jīng)功能。
　　結論：通過對臨床甲亢伴隨的主要癥狀及指標考察，建立了相關的大鼠甲亢伴心臟病模型（甲亢陰虛模型）、大鼠甲狀腺腫模型、甲亢伴肝病模型（甲亢肝