腫瘤熱物理治療損傷區(qū)域精確控制的理論研究.pdf

1、腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手。熱物理治療是通過低溫或者高溫作用于病灶點(diǎn)達(dá)到組織殺傷目的的一種物理治療方法。這種局部治療具有創(chuàng)傷小、副作用小和可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，近年來備受關(guān)注。目前這種治療方法尚未在臨床中廣泛應(yīng)用，其主要原因是治療過程中在腫瘤區(qū)域作用極限低溫或高溫時(shí)，對(duì)組織溫度不能進(jìn)行實(shí)時(shí)、精確監(jiān)控，特別是腫瘤邊界溫度難以控制。若極限溫度作用過度則可能出現(xiàn)安全性問題，而作用不夠則可能導(dǎo)致腫瘤邊緣細(xì)胞殘存而引起腫瘤復(fù)發(fā)。另外有研究提示，

2、局部非極限溫度變化特別是冷熱交替熱物理治療可以使得腫瘤細(xì)胞破裂，在殺死原位腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可能使一些腫瘤免疫抗原得到釋放并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而激活免疫響應(yīng)。因此若能對(duì)熱物理治療過程中腫瘤所獲取的熱劑量實(shí)現(xiàn)精確控制和策略優(yōu)化，那么這種治療方法在進(jìn)一步研究熱劑量對(duì)腫瘤代謝與生長(zhǎng)的干預(yù)作用基礎(chǔ)上，將可能發(fā)展成為一種全新的熱物理分子治療方法。
　　本文針對(duì)目前熱物理治療中的控制難點(diǎn)和關(guān)鍵問題，首先對(duì)現(xiàn)有治療系統(tǒng)進(jìn)行了精確建模和優(yōu)化設(shè)計(jì)。我們實(shí)驗(yàn)

3、室研發(fā)的冷熱療設(shè)備采用射頻加熱和低溫液氮探針制冷，探針內(nèi)部液氮發(fā)生的兩相流動(dòng)傳熱，受到探針實(shí)際形狀影響而更加復(fù)雜，且內(nèi)管和外管交界處存在噴管效應(yīng)。據(jù)此，本文建立了簡(jiǎn)單有效的兩相流動(dòng)傳熱模型，對(duì)不同形狀和流動(dòng)條件下低溫探針中的流動(dòng)進(jìn)行了數(shù)值模擬和探針設(shè)計(jì)優(yōu)化。此外還通過探針的實(shí)驗(yàn)測(cè)量，驗(yàn)證了模型的正確性，并研究了整個(gè)冷熱治療系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)性能。研究結(jié)果證實(shí)，通過對(duì)探針尺寸的優(yōu)化設(shè)計(jì)和液氮制冷與射頻加熱的共同作用，該系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)不同的冷熱療法策

4、略，適應(yīng)不同的腫瘤治療需要，可達(dá)到治療過程中溫度的有效控制。
　　基于腫瘤熱物理損傷機(jī)制進(jìn)行治療策略的優(yōu)化與設(shè)計(jì)是目前解決熱物理治療療效和安全性問題的另一關(guān)鍵步驟。已有的冷熱療熱物理損傷模型主要考慮了細(xì)胞的直接損傷，而熱物理作用引起的間接損傷，特別是熱對(duì)細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制過程的損傷而引起的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯與凋亡規(guī)律，是進(jìn)行治療策略優(yōu)化和損傷區(qū)域控制的重要因素。本文因此進(jìn)一步從熱對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的分子機(jī)制出發(fā)，同時(shí)考慮熱物理的直接和

5、間接殺傷作用，建立了綜合研究腫瘤細(xì)胞在熱作用下的損傷模型。其中熱的直接損傷采用熱劑量模型計(jì)算，而間接損傷則從熱對(duì)DNA復(fù)制的影響機(jī)制出發(fā)，引入復(fù)制叉移動(dòng)速率與溫度的指數(shù)衰減關(guān)系，通過DNA復(fù)制完成時(shí)間與細(xì)胞分裂的關(guān)系，建立了描述DNA復(fù)制受損后細(xì)胞死亡和生長(zhǎng)規(guī)律改變的模型。然后，綜合考慮熱對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接和間接殺傷作用，通過數(shù)值計(jì)算預(yù)測(cè)了長(zhǎng)期溫?zé)嶂委熀竽[瘤生長(zhǎng)的規(guī)律，結(jié)果和實(shí)驗(yàn)值比較吻合。最后，對(duì)不同冷熱療策略下的損傷程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)

6、溫?zé)釛l件(42-43 ℃)下間接損傷可能是損傷的主要來源，而較高溫度作用下(48-50 ℃)間接損傷可以增強(qiáng)腫瘤熱物理治療邊界的殺傷效果。
　　加熱過程除了影響在體DNA復(fù)制的復(fù)制叉移動(dòng)速率以外，還能改變核基質(zhì)對(duì)反應(yīng)物的附著力，影響到DNA復(fù)制過程。細(xì)胞核基質(zhì)在DNA復(fù)制過程中吸附蛋白質(zhì)、酶、模板等反應(yīng)物，保證了DNA復(fù)制的順利進(jìn)行。在目前還無法直接研究在體核基質(zhì)作用情況下，本文利用納米金粒子輔助體外DNA復(fù)制（PCR）過程的實(shí)驗(yàn)

7、結(jié)果對(duì)其進(jìn)行了簡(jiǎn)化模擬?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，PCR反應(yīng)液在加入一定量納米金粒子后會(huì)產(chǎn)生正調(diào)控作用，原因可能是納米金粒子對(duì)PCR反應(yīng)物的吸附作用。本文引入了特異性和非特異性擴(kuò)增的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，建立了基于化學(xué)反應(yīng)的PCR錯(cuò)配模型，考慮到納米金粒子的表面物理作用，從理論上成功地解釋了實(shí)驗(yàn)中納米金粒子作為反應(yīng)器和促進(jìn)器對(duì)PCR過程調(diào)控的作用機(jī)制，進(jìn)一步理解了加熱條件下細(xì)胞核基質(zhì)對(duì)DNA復(fù)制過程可能的影響。
　　總之，本文通過對(duì)熱物理治療中的損傷區(qū)域

8、精確控制問題的兩個(gè)重要方面（精確治療過程實(shí)現(xiàn)以及規(guī)劃）的一系列理論研究，模擬了低溫探針內(nèi)非穩(wěn)態(tài)的兩相流，提出了低溫探針的設(shè)計(jì)和優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了腫瘤熱物理治療中的精確控溫，并對(duì)不同的治療方案進(jìn)行了理論模擬。同時(shí)，本文還建立了基于體內(nèi) DNA復(fù)制描述熱對(duì)細(xì)胞的間接損傷模型，揭示了溫?zé)釛l件下細(xì)胞間接損傷的作用機(jī)制，為未來熱物理治療設(shè)計(jì)和療效評(píng)估提供了理論支持。此外，本文還通過研究體外DNA復(fù)制過程中納米金粒子的調(diào)控機(jī)制，揭示了細(xì)胞核基質(zhì)在DN