環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療系統(tǒng)性硬皮病的回顧性分析.pdf

1、目的:
　　系統(tǒng)性硬皮病(SSc)是皮膚科的一大頑癥，發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚，主要有自身免疫紊亂、細(xì)胞外基質(zhì)合成異常增多和血管病變?nèi)齻€(gè)學(xué)說(shuō)。SSc患者成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)增多，引起皮膚硬化和內(nèi)臟器官纖維化。該病迄今缺乏滿意的治療方法，常規(guī)治療一般選用糖皮質(zhì)激素、青霉胺和活血化瘀中藥等，但這些藥物對(duì)肺部損害的療效不佳。SSc是一種自身免疫病，患者體內(nèi)存在非常復(fù)雜的免疫紊亂。鑒于既往對(duì)SSc患者免疫紊亂的研究，提示免疫抑制

2、可能是治療彌漫性硬皮病早期炎癥性病變的有效方法。環(huán)磷酰胺(CTX)是常用的一種免疫抑制劑。國(guó)外臨床試驗(yàn)顯示，用CTX治療SSc有比較好的療效，但所作工作尚是初步的。而且由于SSc發(fā)病率較低，病情進(jìn)展慢，臨床試驗(yàn)觀察周期長(zhǎng)（2年）等特點(diǎn)，導(dǎo)致目前國(guó)內(nèi)外均缺乏多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的研究。鑒于國(guó)內(nèi)外迄今尚缺乏CTX沖擊治療SSc對(duì)皮膚硬化、肺功能、肺纖維化、肺動(dòng)脈壓等影響的綜合研究，將近年來(lái)我科使用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(IVCY)聯(lián)合小劑量糖

3、皮質(zhì)激素和活血化瘀中藥治療SSc患者14例，并與同期僅用小劑量糖皮質(zhì)激素和活血化瘀中藥的SSc患者20例進(jìn)行對(duì)照，以期了解CTX沖擊治療SSc的綜合療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。
　　方法:
　　1.收集2008-2012年間復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院和門(mén)診就診、使用IVCY聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素和活血化瘀中藥治療的SSc患者14例為治療組，同期僅使用小劑量糖皮質(zhì)激素和活血化瘀中藥等常規(guī)藥物治療的SSc患者20例為對(duì)照組，對(duì)

4、兩組進(jìn)行療效對(duì)比。所有患者均符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)關(guān)于SSc的分類標(biāo)準(zhǔn)，且排除患有或既往合并哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺源性心臟病、肺結(jié)核或結(jié)核感染、支氣管擴(kuò)張等疾病。
　　2.治療組14例患者使用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊，聯(lián)合口服小劑量糖皮質(zhì)激素及活血化瘀中藥治療。其中12例給予環(huán)磷酰胺800mg/次，2例因體重較輕（分別為39kg和43kg）給予600mg/次，每月一次靜脈滴注，連續(xù)6個(gè)月?；钛鲋兴帪槲以鹤灾浦苿暗w活血

5、合劑”（主要含有丹皮、當(dāng)歸、丹參等中藥）。所有患者均簽署化療藥物治療知情同意書(shū)，每次治療前均檢查血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能，除外感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)低下、肝功能異常者。對(duì)照組僅單純口服小劑量糖皮質(zhì)激素及同樣的活血化瘀中藥治療。
　　兩組患者糖皮質(zhì)激素一般口服劑量為15～20mg/日，治療期間兩組糖皮質(zhì)激素服用總量經(jīng)統(tǒng)計(jì)無(wú)顯著差異。
　　3.采集分析兩組患者一般情況，包括年齡，臨床分型，病程，治療前皮膚硬度積分，肺功能檢測(cè)[包括:用

6、力肺活量(FVC)、第1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、一氧化碳彌散量(DLCO)、肺總量(TCL)]，肺部高分辨CT(HRCT)評(píng)分、多普勒彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓等。治療前各項(xiàng)指標(biāo)組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組間具有可比性。
　　4.治療6個(gè)月后，再次采集分析兩組患者的皮膚硬度積分及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)（同前）。
　　5.分別對(duì)治療組和對(duì)照組組內(nèi)基線時(shí)和治療6個(gè)月后皮膚硬度積分及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)

7、比分析。
　　6.對(duì)基線時(shí)和治療6個(gè)月后皮膚硬度積分及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的差值進(jìn)行組間分析對(duì)比。
　　7.應(yīng)用SPSS18.0軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1、患者資料
　　共入組SSc患者34例，男6例(17.65％)，女28例(82.35％)，男女之比1∶4.67。
　　其中，治療組14例，男2例(14.29

8、％)，女12例(85.71％)，男女之比為1∶6，年齡21～67(46.29±12.86)歲，病程從6個(gè)月～5年（1.87±1.58年），其中局限皮膚型3例(21.43％)，彌漫皮膚型11例(78.57％)。
　　對(duì)照組20例，男4例(20％)，女16例(80％)，男女之比為1∶4，年齡22～72(43.85±16.96)歲，病程從8個(gè)月～6年（1.75±1.36年），其中局限皮膚型7例(35％)，彌漫皮膚型13例(65％)。

9、r>　　兩組患者在性別比例、分型比例、平均年齡及平均病程上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(p＞0.05)。
　　2、基線資料
　　治療組與對(duì)照組皮膚硬度積分及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（詳見(jiàn)下）:
　　2.1皮膚硬度積分:治療前治療組皮膚硬度積分的均值是19.50±10.53，對(duì)照組皮膚硬度積分的均值是15.15±14.24，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　2.2肺功能檢查:
　　2.2.1 FV

10、C:治療前治療組FVC的均值是74.69±18.58，對(duì)照組FVC的均值是79.21±18.50，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　2.2.2 FEV1:治療前治療組FEV1的均值是74.66±18.35，對(duì)照組FEV1的均值是81.86±19.80，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　2.2.3 TCL:治療前治療組TCL的均值是76.20±11.75，對(duì)照組TCL的均值是81.60±14.98，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

11、(P＞0.05);
　　2.2.4 DLCO:治療前治療組DLCO的均值是68.48±13.74，對(duì)照組DLCO的均值是63.06±17.22，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　2.3 HRCT評(píng)分:治療前治療組HRCT評(píng)分的均值是4.29±3.29，對(duì)照組HRCT評(píng)分的均值是2.85±2.70，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　2.4多普勒彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓:治療前治療組肺動(dòng)脈壓的均值是35.

12、00±8.88 mmHg，對(duì)照組肺動(dòng)脈壓的均值是34.35±7.85 mmHg，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　3、治療前后比較
　　兩組患者經(jīng)治療6月后，與治療前相比，各項(xiàng)指標(biāo)均有改善;除肺動(dòng)脈收縮壓以外，治療組治療前后的皮膚硬度評(píng)分，肺功能檢測(cè)[包括:用力肺活量(FVC)、第1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、一氧化碳彌散量(DLCO)、肺總量(TCL)]，肺部高分辨CT(HRCT)評(píng)分等各指標(biāo)改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;

13、而對(duì)照組治療前后各指標(biāo)改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳述如下:
　　3.1治療組:
　　3.1.1皮膚硬度積分:治療前皮膚硬度積分的均值是19.50±10.53，治療后皮膚硬度積分的均值是9.64±6.67，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　3.1.2肺功能檢查:
　　3.1.2.1 FVC:治療前FVC的均值是74.69±18.58，治療后FVC的均值是88.80±15.88，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)

14、意義(P＜0.05);
　　3.1.2.2 FEV1:治療前FEV1的均值是74.66±18.35，治療后FEV1的均值是86.56±18.44，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);
　　3.1.2.3 TCL:治療前TCL的均值是76.20±11.75，治療后TCL的均值是89.84±18.15，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);
　　3.1.2.4 DLCO:治療前DLCO的均值是68.48±

15、13.74，治療后DLCO的均值是86.38±13.23，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　3.1.3 HRCT評(píng)分:治療前HRCT評(píng)分的均值是4.29±3.29，治療后HRCT評(píng)分的均值是1.57±1.28，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　3.1.4多普勒彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓:治療前肺動(dòng)脈壓的均值是35.00±8.88 mmHg，治療后肺動(dòng)脈壓的均值是31.64±8.44 m

16、mHg，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　3.2對(duì)照組:
　　3.2.1皮膚硬度積分:治療前皮膚硬度積分的均值是15.15±14.24，治療后皮膚硬度積分的均值是11.25±10.12，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　3.2.2肺功能檢查:
　　3.2.2.1 FVC:治療前FVC的均值是79.21±18.50，治療后FVC的均值是86.32±16.96，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)

17、計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　3.1.2.2 FEV1:治療前FEV1的均值是81.86±19.80，治療后FEV1的均值是87.28±19.88，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　3.1.2.3 TCL:治療前TCL的均值是81.60±14.98，治療后TCL的均值是87.85±14.55，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);
　　3.1.2.4 DLCO:治療前DLCO的均值是63.0

18、6±17.22，治療后DLCO的均值是68.38±15.87，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　3.2.3 HRCT評(píng)分:治療前HRCT評(píng)分的均值是2.85±2.70，治療后HRCT評(píng)分的均值是2.20±2.12，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　3.2.4多普勒彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓:治療前肺動(dòng)脈壓的均值是34.35±7.85 mmHg，治療后肺動(dòng)脈壓的均值是32.45±7.21

19、 mmHg，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　4.治療前后組間差值比較
　　除多普勒彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓以外，皮膚硬度積分、肺功能檢查(FVC、FEV1、TCL、DLCO)、HRCT評(píng)分等指標(biāo)，改善值組間比較均有顯著性差異。表明治療組療效較對(duì)照組好。詳見(jiàn)下:
　　4.1皮膚硬度積分:治療前后治療組皮膚硬度積分差值的均值是9.86±5.99，對(duì)照組皮膚硬度積分差值的均值是3.90±5.38，改

20、善值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　4.2肺功能檢查:
　　4.2.1 FEV1:治療前后治療組FEV1差值的均值是11.90±5.75，對(duì)照組FEV1差值的均值是5.43±3.16，改善值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
　　4.2.2 FVC:治療前后治療組FVC差值的均值是14.11±4.81，對(duì)照組FVC差值的均值是7.11±6.37，改善值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

21、
　　4.2.3 TCL:治療前后治療組TCL差值的均值是13.64±8.66，對(duì)照組TCL差值的均值是6.25±4.77，改善值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　4.2.4 DLCO:治療前后治療組DLCO差值的均值是17.90±11.85，對(duì)照組DLCO差值的均值是5.32±2.73，改善值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
　　4.3 HRCT評(píng)分:治療前后治療組HRCT評(píng)分差值的均值是2

22、.71±2.43，對(duì)照組HRCT評(píng)分差值的均值是0.65±0.93，改善值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　4.4多普勒彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓:治療前后治療組肺動(dòng)脈壓差值的均值是3.36±3.10 mmHg，對(duì)照組肺動(dòng)脈壓差值的均值是1.90±1.71 mmHg，改善值組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　5.副反應(yīng):
　　5.1治療組:用藥過(guò)程中，出現(xiàn)胃腸反應(yīng)1例次，表現(xiàn)為嘔吐，嘔吐物

23、為胃內(nèi)容物，經(jīng)給予胃復(fù)安對(duì)癥治療及休息后癥狀緩解;治療組2例次在首次使用環(huán)磷酰胺用藥當(dāng)日或和次日全身出現(xiàn)乏力不適感，經(jīng)休息后次日或第三日不適感消失，第二次及之后使用環(huán)磷酰胺用藥未再出現(xiàn)類似不適癥狀;未觀察到肝功能異常的患者。
　　5.2對(duì)照組:無(wú)明顯副反應(yīng)。
　　兩組均未出現(xiàn)因副反應(yīng)而中斷治療者。
　　結(jié)論:
　　治療組皮膚硬化和肺功能改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)一例因藥物副作用而中斷治療，提示使用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊聯(lián)