小分子c-Met激酶抑制劑丙二酰胺類及脲類關(guān)鍵中間體的合成.pdf

1、近年來(lái)人類健康一直深受多種疾病的威脅,其中腫瘤威脅較大,其治療一直都是世界性的大難題。目前現(xiàn)有抗腫瘤藥物大都是細(xì)胞毒類藥物,該藥物存在毒性大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)由傳統(tǒng)的隨機(jī)篩選過(guò)渡到合理的根據(jù)作用機(jī)制而靶向于特異細(xì)胞功能異常的藥物研究。
　　蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)在多種疾病,特別是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。在各種受體酪氨酸激酶中,肝

2、細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c‐Met)對(duì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、降低細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞骨架功能、增加轉(zhuǎn)移和其它生物學(xué)改變起關(guān)鍵作用。靶向于HGF/c‐Met通路可改善依賴c‐Met的腫瘤的治療。
　　在研究以HGF/c‐Met信號(hào)通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物過(guò)程中,小分子c‐Met激酶抑制劑的研究起步較晚,但隨著c‐Met晶體結(jié)構(gòu)的公開,越來(lái)越多的小分子c‐Met激酶抑制劑被開發(fā),根據(jù)這些化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可知有效的c‐Met激酶抑制劑至少應(yīng)包含1個(gè)六元

3、疏水的芳香環(huán),同時(shí)六元環(huán)上必須有1個(gè)氨基,其與相隔2個(gè)化學(xué)鍵范圍內(nèi)的1個(gè)氫鍵受體一起提供2個(gè)氫鍵作用位點(diǎn)。
　　本文主要研究結(jié)果如下:
　　1、合成了2個(gè)關(guān)鍵中間體,分別為N‐(3‐氟‐4‐羥基苯基)‐N‐(4‐氟苯基)環(huán)丙烷‐1,1‐二甲酰胺和N‐(3‐氟‐4‐羥基苯基)‐2‐氧代‐3‐苯基咪唑烷‐1‐甲酰胺,二者包含丙二酰胺類及脲類結(jié)構(gòu)并且脲末端連接含氟取代的芐基或苯基,根據(jù)小分子c‐Met激酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系規(guī)律,此類結(jié)