吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性的研究.pdf

1、通過(guò)對(duì)星型孢菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的一系列吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物是一類(lèi)新型蛋白激酶C抑制劑。本文首先總結(jié)和概述了近年來(lái)吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物的在結(jié)構(gòu)修飾、合成和生物活性等方面取得的研究進(jìn)展。介紹了吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物的合成方法，并討論了各種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)。在本課題組前期研究工作的基礎(chǔ)上，我們根據(jù)吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物與蛋白激酶C的作用模型，進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究，本論文工作主要包括以下方面：
　　 1)我們以

2、琥珀酰亞胺為起始原料，經(jīng)溴化、碘甲烷甲基化，并在鎂粉和溴乙烷作用下與吲哚發(fā)生加成反應(yīng)等步驟分別合成了3-溴-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物和3-溴-4-吲哚-N-甲基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物，并研究了其與各種氨基醇、胺和氰化亞銅的反應(yīng)，制備了3-氨基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺和3-氰基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物。
　　 2)較為系統(tǒng)的研究了3-溴-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺和3-溴-4-吲哚-N-甲基馬來(lái)酰亞胺與胺類(lèi)化合物的親核取代反應(yīng)，得到了3-氨

3、基醇取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺和3-氨基醇-N-烷基取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物，發(fā)現(xiàn)了區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)反應(yīng)，并對(duì)其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了討論。研究了雙吲哚馬來(lái)酰亞胺與水合肼的開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到了1-氨基雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物，而未獲得雙吲哚噠嗪類(lèi)化合物。
　　 3)在乙酸乙酯和丙酮(1：1)的混合溶劑中進(jìn)行單晶培養(yǎng)，獲得了3-二甲胺基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺和3-(2-羥乙基胺基)-4-吲哚-N-（2-羥乙基）馬來(lái)酰亞胺類(lèi)的單晶，前者為單斜晶系，后

4、者為三斜晶系，通過(guò)分子間氫鍵相互作用形成三維空間結(jié)構(gòu)，對(duì)單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。
　　 4)通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們合成出了3-氨基醇、3-胺基、3-氰基等取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)和3-氨基醇-N-烷基取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)及雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)共12個(gè)目標(biāo)化合物，并通過(guò)質(zhì)譜、核磁共振氫譜以及紅外光譜確證其結(jié)構(gòu)，其中11個(gè)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。
　　 5)采用MTT法對(duì)本文所合成的化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究。測(cè)定了7個(gè)目標(biāo)化合物在體外