3-酰胺基-4-吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、吲哚馬來酰亞胺類化合物是近年來研究較為廣泛的一類新型蛋白激酶C抑制劑，藥理研究表明，該類化合物具有抗腫瘤、抗菌和抑制糖尿病誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變等生物活性，如化合物Ruboxistaurin、Enzastaurin和JTT-010等。本文首先對吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的研究進展進行了綜述，在此基礎上對吲哚馬來酰亞胺類化合物進行設計、合成與抗腫瘤活性研究，主要包括以下方面的研究內容：
　　 1．本文以琥珀酰亞胺為起始原料，經(jīng)過溴

2、代反應合成3，4-二溴馬來酰亞胺，而后經(jīng)碘甲烷進行甲基化反應，合成了3，4-二溴-N-甲基馬來酰亞胺。同時以馬來酸酐為起始原料，經(jīng)過與尿素反應、在乙酸酐中環(huán)合和在DMF中裂解三步反應合成馬來酰亞胺，并以此為原料經(jīng)過溴代反應合成3，4-二溴馬來酰亞胺，對兩條制備3，4-二溴馬來酰亞胺的路線進行比較，對反應條件進行了優(yōu)化。
　　 2．吲哚在溴乙烷和鎂粉作用下生成吲哚溴化鎂，而后分別與3，4-二溴馬來酰亞胺和3，4-二溴-N-甲基馬來

3、酰亞胺的加成反應進行了研究，合成了3-溴-4-(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺、3，4-雙(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺、3-溴-4-(1H-吲哚-3)-N-甲基馬來酰亞胺和3，4-雙(1H-吲哚-3)-N-甲基馬來酰亞胺四個吲哚馬來酰亞胺類化合物，考察了反應溫度和反應時間對反應收率的影響。
　　 3．以苯乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過硝酸和硫酸進行硝化合成對硝基苯乙酸乙酯，吲哚經(jīng)過碳酸二甲酯進行N-甲基化合成N-甲基吲哚，而后經(jīng)草酰氯

4、進行酰化，最后在氨水溶液中進行氨解合成了吲哚3-草酰胺。
　　 4．以3-溴-4-(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺為原料，與疊氮化鈉發(fā)生取代反應、用三苯基膦還原疊氮，合成3-氨基-4-(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺。由于3-氨基-4-(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺類化合物分子中存在吲哚N-原子、馬來酰亞胺N-原子和氨基上N-原子均可發(fā)生?；磻覀兌蠼?jīng)選擇性?；磻铣?-酰胺基-4-(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺類化合物。在

5、實驗過程中我們還以氯乙酰氯為?；噭┩ㄟ^改變溶劑分別對馬來酰亞胺環(huán)N原子和3位氨基N原子進行選擇性酰化反應。本文共合成了八個未見文獻報道的3-酰胺基-4-(1H-吲哚-3)-馬來酰亞胺類新化合物，其中目標化合物六個，其結構經(jīng)IR、1HNMR和ESI-MS進行了確證。
　　 5．采用MTT法對本文所合成的目標化合物進行了抗腫瘤活性研究。測定了六個目標化合物在體外對人宮頸癌Hela細胞株的殺傷作用。研究表明，該類化合物在10μM濃度