鄰苯二甲酸酯暴露與稽留流產(chǎn)相關性及機制研究.pdf

1、目的：通過臨床資料統(tǒng)計與實驗研究相結合的方法，揭示鄰苯二甲酸酯(PAEs)與稽留流產(chǎn)的關系，并初步探討其發(fā)病機制。
　　方法：(1)通過病例-對照回顧性研究，收集1993年-2012年本院稽留流產(chǎn)病例，共計1945例，對比1874例妊娠20周內(nèi)的單胎活孕妊娠者的病例資料。通過卡方檢驗和logistic回歸分析，分析與稽留流產(chǎn)發(fā)病相關的高危因素，探討環(huán)境等因素在稽留流產(chǎn)中可能的影響。(2)研究稽留流產(chǎn)病人中鄰苯二甲酸酯(PAEs)的

2、暴露情況:留取原因不明的稽留流產(chǎn)病人及正常妊娠者各150份同期尿液標本。采用超高效液相色譜-質譜法分別檢測尿液中13種鄰苯二甲酸酯代謝產(chǎn)物水平，研究稽留流產(chǎn)病人的鄰苯二甲酸酯(PAEs)暴露情況。(3)體外試驗:觀察人滋養(yǎng)層細胞系（HTR-8）在不同濃度DEHP（PAEs最常見的一種）作用下細胞活力、凋亡及細胞周期變化情況，初步探討其凋亡相關機制。
　　結果：(1)本案logistic回歸多因素分析篩選出5個獨立危險因素，將其按O

3、R值由大至小進行排列如下:乙型肝炎病毒攜帶者(OR8.126，CI4.688-14.084)，貧血（OR5.498，CI2.243-13.473），初產(chǎn)婦(OR2.305，CI2.013-2.638)，自然流產(chǎn)史(OR2.359，CI1.703-3.268)，室外職業(yè)者(OR1.777，CI1.538-2.052)。研究近年來稽留流產(chǎn)獨立因素構成變化顯示:室外職業(yè)及環(huán)境污染構成比升高(P＜0.05)與稽留流產(chǎn)發(fā)病數(shù)增加有關;而流產(chǎn)≥3次

4、、自然流產(chǎn)病史、貧血和乙肝病毒攜帶者的構成比變化與稽留流產(chǎn)無明顯相關(P＞0.05);同樣，初產(chǎn)婦這一稽留流產(chǎn)危險因素，占比呈明顯下降與稽留流產(chǎn)發(fā)病數(shù)升高不符合。(2)超高效液相色譜-質譜法檢測結果:DEHP的三種代謝產(chǎn)物(MEHP、MEHHP、MEOHP)及DMP代謝產(chǎn)物MMP在病例組尿液中檢出水平顯著高于對照組(P＜0.05)。而DEP的代謝產(chǎn)物MEP在病例組尿液中檢出水平卻顯著低于對照組(P＜0.05)。在相關性分析中，MEHP與

5、雌激素中度相關，而MMP與孕激素中度相關。(3)體外研究發(fā)現(xiàn):①DEHP≤20ng/ml作用于HTR-8細胞48h未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用;DEHP15ng/ml作用24小時能抑制HTR-8細胞的凋亡，同時明顯延長細胞S期，減少G0/G1期阻滯。DEHP15ng/ml作用HTR-8細胞系6小時，發(fā)現(xiàn)Bax表達降低而Bcl-2表達上升，可能是小劑量DEHP抑制細胞凋亡的機制。②DEHP≥30ng/ml作用HTR-8細胞24到48小時，HTR-8

6、細胞活性明顯受抑制(P＜0.05);30ng/ml的DEHP能促進HTR-8細胞凋亡，同時顯著性縮短細胞S期，增加G0/G1期阻滯。
　　結論：(1)室外職業(yè)者、初產(chǎn)婦、自然流產(chǎn)病史、貧血和乙肝病毒攜帶者可能是稽留流產(chǎn)發(fā)生的獨立危險因素，其中僅有室外職業(yè)者及未知因素的構成比隨稽留流產(chǎn)發(fā)病數(shù)增加而升高。初步推論生育史、合并癥不能解釋稽留流產(chǎn)發(fā)病數(shù)的升高，而環(huán)境污染等不明原因可能是稽留流產(chǎn)病例數(shù)升高的重要原因之一。(2)稽留流產(chǎn)病人部