臨床試驗中成組序貫設計的關鍵技術探討.pdf

1、成組序貫設計允許在試驗過程中對已累積數(shù)據(jù)進行期中分析,評價試驗藥物的有效性和安全性,若已累積數(shù)據(jù)有足夠證據(jù)說明試驗藥物有效或無效則可提前結束試驗。與傳統(tǒng)的試驗設計方法相比,成組序貫設計具有更強的靈活性;由于期中分析為提前結束試驗提供了可能性,成組序貫試驗往往可以節(jié)約試驗樣本量,縮短試驗周期,節(jié)約資金,而且更符合倫理學的要求。此外,從試驗管理的角度來講,成組序貫設計對數(shù)據(jù)的期中評價也可使研究者和監(jiān)察員盡早發(fā)現(xiàn)試驗中存在的問題,有利于改善試

2、驗質量。目前,成組序貫設計在國外臨床試驗中已經(jīng)得到了一定的應用,而它在我國臨床試驗中的應用卻仍尚處在起步階段,因此,促進成組序貫設計在我國臨床試驗中的引用,解決其在實際臨床試驗中應用的關鍵問題成為了國內(nèi)生物統(tǒng)計工作者的任務之一。成組序貫設計在臨床試驗中應用的關鍵性問題包括:期中分析次數(shù)和時間點的確定、多次檢驗帶來的試驗總I類錯誤控制問題和樣本量的估算等。特別是對于生存數(shù)據(jù)資料,由于其資料的特殊性,如數(shù)據(jù)參數(shù)分布狀態(tài)不明、截尾數(shù)據(jù)的存在、

3、脫落病例處理的特殊性及受試者入組情況的影響等,該類型試驗的樣本量估計一直是臨床試驗中樣本量估計問題中的難點。另一方面,在常見的成組序貫設計方法中,α消耗函數(shù)方法由于其本身的靈活性,最常被用于成組序貫試驗中來,它通過描述試驗所犯I類錯誤消耗形式計算期中分析的名義檢驗水準,可以有效的控制試驗的總I類錯誤。但是,在試驗設計的最優(yōu)序貫檢驗方案的選擇探討過程中,α消耗函數(shù)中呆板的函數(shù)形式并不利于臨床研究者的理解和交流;條件檢驗效能的概念則可成為臨

4、床研究者交流的有力工具。但是,條件檢驗效能的缺陷在于基于條件檢驗效能的隨機縮減方法并沒有給出一種在實際臨床試驗中切實有效的I類錯誤控制方法。針對以上問題,本文從以下兩方面著手展開研究,主要研究內(nèi)容包括:
　　1.基于模擬實驗的生存數(shù)據(jù)資料成組序貫試驗的樣本量估計
　　考慮到生存數(shù)據(jù)資料的特殊性和模擬實驗方法的靈活性。本研究采用 Monte Carlo模擬實驗方法計算生存數(shù)據(jù)資料成組序貫試驗的樣本量大小,并編寫了相應的SAS宏

5、程序％n_gssur。以其它方法相比,該方法具有在實際臨床試驗中簡單易行、易于實施的特點;它不僅考慮了描述生存數(shù)據(jù)資料最為常見的指數(shù)分布,而且將更適合描述醫(yī)學研究中生存數(shù)據(jù)的Weibull分布納入其中;鑒于該類型臨床試驗中脫落病例處理的特殊性,該方法在樣本量模擬計算過程中即納入考慮脫落率因素,以得到更準確的樣本量估計值;同時,由于受試者入組情況,包括入組時間、入組速度與入組分布的難以預測,該方法假定在試驗隊列中,只有當前一名受試者完成試

6、驗,后一名受試者才可進入隊列,簡化了臨床試驗的模擬流程和期中分析數(shù)據(jù)形式,使其在臨床試驗樣本量估計的實際應用中具有更強的可操作性,而且期中分析的存在使該假定帶來的保守樣本量估計值不會對實際成組序貫試驗造成很大影響。此外,該方法將試驗樣本量估計和最優(yōu)序貫檢驗方法的模擬選擇過程合二為一,它不僅可以計算試驗所需入組樣本量大小、預計發(fā)生總事件數(shù),而且通過計算期望事件數(shù)、各階段的單階段經(jīng)驗檢驗效能和累積經(jīng)驗檢驗效能等評價指標以供比較選擇最優(yōu)的序貫

7、檢驗方案。但是,該方法僅適用于僅考慮因有效而提前結束的雙臂成組序貫試驗。
　　考慮到當生存數(shù)據(jù)資料服從于Weibull分布時,形狀參數(shù)γ的大小會影響到試驗樣本量大小。因此,基于形狀參數(shù)γ與試驗組生存時間M TRT、對照組生存時間M CTL,兩組之間風險比 HR之間存在關系(/)TRT CTLHR M Mγ=,本研究分別想定當M TRT、CTLM保持不變和M CTL、HR保持不變兩種情況,模擬考察形狀參數(shù)γ的變化對樣本量的影響。模擬

8、結果表明,雖然γ的變化會導致 HR和M TRT的變化,但是試驗樣本量則對 HR的變化更為敏感,而試驗的預計發(fā)生總事件數(shù)和期望事件數(shù)則僅依賴于HR的變化。且根據(jù)模擬實驗結果,本研究給出了在實際臨床試驗中Weibull分布的形狀參數(shù)γ的估計公式。此外,針對不同種子數(shù)下樣本量估計值的波動性問題,本研究中模擬研究表明,10次或以上不同種子數(shù)下樣本量模擬估計值的平均數(shù)可作為更穩(wěn)健的樣本量估計值。
　　2.一種新的基于條件檢驗效能的α消耗函數(shù)

9、
　　鑒于條件檢驗效能概念與α消耗函數(shù)方法的特點,本研究將條件檢驗效能引入α消耗函數(shù)方法,構建了一種新的基于條件檢驗效能的α消耗函數(shù)——CP消耗函數(shù)。它既保留了條件檢驗效能和α消耗函數(shù)方法各自的優(yōu)勢,又可克服它們原有的缺點。CP消耗函數(shù)不僅給α消耗函數(shù)賦予了條件檢驗效能的意義,有利于臨床研究者的理解和交流,還可以有效的控制試驗的總I類錯誤大小。相比較而言,CP消耗函數(shù)僅可在期中分析時作為有效性的判定方法。
　　CP消耗函數(shù)由

10、于納入了CP有效界值ρ0,不僅使其含有了條件檢驗效能意義,而且增強了函數(shù)的靈活性。它可以通過調整ρ0大小近似模擬經(jīng)典的Pocock消耗函數(shù)、O’Brien-Fleming消耗函數(shù)和二次方指數(shù)α消耗函數(shù)等,甚至可進一步模擬尋找到在單階段檢驗效能和樣本量上總體更優(yōu)于它們的函數(shù)形式。且根據(jù)模擬實驗結果,在CP消耗函數(shù)應用中,我們不建議在兩階段設計中取ρ0>0.6、三階段設計中兩個時間點的ρ0取值均大于0.6,以免使CP消耗函數(shù)過于保守。此外,

11、在基于條件檢驗效能的隨機縮減方法作為期中分析無效判定方法中對無效界值1ρ的模擬探討中,模擬結果顯示,試驗藥物不適宜在tk≤1/3的時間點進行無效判定,而當在1/3　　本文的主要創(chuàng)新點有:①提出了一種實用、簡便易行的、適用于雙臂生存數(shù)據(jù)資料的、基于Monte Carlo模擬實驗的樣本量估計方法,并開發(fā)了相應的SAS宏程序%n_gssur;②探討了Weibu

12、ll分布條件下形狀參數(shù)γ的變化對成組序貫試驗樣本量的影響,特別是給出了在實際成組序貫試驗中形狀參數(shù)γ的估計公式;③提出了一種的新的基于條件檢驗效能的α消耗函數(shù)——CP消耗函數(shù),并對其應用中參數(shù)ρ0的設置進行了模擬探討。
　　本文以成組序貫設計為主要研究對象,基于臨床實例,重點探討了生存數(shù)據(jù)資料成組序貫試驗的樣本量估計方法,提出了一種新的基于條件檢驗效能的α消耗函數(shù),以解決成組序貫設計在臨床試驗中應用的關鍵問題,推動它在我國臨床試驗