原發(fā)性肺部涎腺腫瘤的臨床病理特征及MAML2基因異常的研究.pdf

1、目的:
　　1.全面研究原發(fā)性肺部涎腺腫瘤，包括黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌和上皮-肌上皮癌的臨床-病理特征。
　　2.研究原發(fā)性肺部黏液表皮樣癌中MAML2基因重排的發(fā)生率，以及發(fā)生MAML2重排的黏液表皮樣癌的臨床行為和病理學(xué)特征;并且與傳統(tǒng)的預(yù)后因子相比較，分析MAML2重排能否更優(yōu)的進(jìn)行危險(xiǎn)程度分層。
　　3.研究MAML2基因重排后對下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（cAMP/CERB通路和Notch通路）靶分子表達(dá)的可能影響。

2、
　　4.以肺部腺鱗癌為對照，研究肺黏液表皮樣癌中MALM2重排和相關(guān)免疫組化標(biāo)記的鑒別診斷價(jià)值。
　　方法:
　　1.臨床病史采集和隨訪:收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院2001年5月至2013年1月期間原發(fā)性肺部涎腺腫瘤包括黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌和上皮-肌上皮癌的患者，回顧性分析其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特征和組織學(xué)形態(tài)。同時(shí)對所納入的研究對象進(jìn)行隨訪，記錄其預(yù)后情況。
　　2.收集中山醫(yī)院和胸科

3、醫(yī)院病理科肺原發(fā)性黏液表皮樣癌的石蠟包埋組織標(biāo)本，同時(shí)收集部分原發(fā)性肺部腺鱗癌的石蠟包埋標(biāo)本作為對照。
　　3.原位熒光雜交法(FISH)同時(shí)檢測黏液表皮樣癌和腺鱗癌石蠟標(biāo)本中MAML2基因的重排情況。
　　4.免疫組化（EnVision+兩步法）檢測石蠟標(biāo)本中cAMP/CERB通路的下游蛋白(FLT1，NR4A2)和Notch通路下游蛋白(HES1)的表達(dá)水平。
　　結(jié)果:
　　1.臨床特點(diǎn)
　　本研究共

4、收集88例原發(fā)性肺涎腺腫瘤患者，其中黏液表皮樣癌69例，腺樣囊性癌12例，上皮-肌上皮癌7例。其臨床特點(diǎn)總結(jié)如下:①性別:男性47例，女性41例。②年齡:介于7-75歲之間，中位年齡48歲。③最常見的起病癥狀:咳嗽(48.9％)。④部位:多累及肺葉(84.1％)，其次為主支氣管(10.2％)。⑤TNM分期:Ⅰ期69.3％，Ⅱ期18.2％，Ⅲ期10.2％，Ⅳ期2.3％。⑥治療:84/88例均接受手術(shù)治療，其余4例接受化療;手術(shù)的最常見術(shù)式

5、為肺葉切除術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌及上皮-肌上皮癌這三種肺原發(fā)性涎腺腫瘤亞型之間各臨床參數(shù)均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.影像學(xué)表現(xiàn)
　　共收集30例肺部黏液表皮樣癌和8例腺樣囊性癌治療前的影像學(xué)資料。CT檢查結(jié)果如下:①病變部位:大部分黏液表皮樣癌中位于中央肺(20/30，66.7％)，小部分位于外周肺(10/30，33.3％);腺樣囊性癌中2例位于中央肺，8例位于外周肺。②病變形態(tài):黏液表皮樣癌中26例CT表現(xiàn)

6、為類圓形占位，4例為形態(tài)不規(guī)則的分葉狀病灶;腺樣囊性癌中5例表現(xiàn)為類圓形占位，3例為形態(tài)不規(guī)則的分葉狀病灶。3例中央型黏液表皮癌病肺出現(xiàn)支氣管狹窄或阻塞，2例伴有阻塞性肺炎表現(xiàn)。其中1例腺樣囊性癌患者PET/CT檢查示腫瘤組織18F-FDG攝取輕度而明顯的增高。
　　3.組織病理學(xué)檢查
　　黏液表皮樣癌的組織學(xué)病理學(xué)特征為①低級別:多呈現(xiàn)大的或小的腺腔，以及黏液細(xì)胞浸潤，核分裂象少見，并且具有較溫和的細(xì)胞學(xué)形態(tài);②高級別:腺

7、腔和黏液細(xì)胞均較少，多見核分裂象和細(xì)胞多形性;③中級別:組織形態(tài)特點(diǎn)介于低級別和高級別之間。
　　腺樣囊性癌的組織病理學(xué)特征為大量具有分泌特征的導(dǎo)管細(xì)胞，可見核深染和扭曲的肌上皮細(xì)胞。腫瘤鏡下均呈篩孔狀，可見微囊空隙，囊泡內(nèi)有透明的嗜堿性的黏液樣物質(zhì)。
　　上皮-肌上皮癌組織病理學(xué)上表現(xiàn)為雙層導(dǎo)管樣組織學(xué)。內(nèi)層細(xì)胞是立方狀的，胞漿內(nèi)含細(xì)顆粒;外層細(xì)胞是肌上皮細(xì)胞，胞漿透亮。
　　另外，組織學(xué)證實(shí)15例肺涎腺腫瘤患者有淋

8、巴結(jié)受累，其中12例為黏液表皮樣癌，5例為腺樣囊性癌。腫瘤胸內(nèi)侵犯見于16例(23.1％)黏液表皮癌和5例(41.6％)腺樣囊性癌。
　　4.預(yù)后
　　除1例患者圍手術(shù)期死亡外，其余研究對象均進(jìn)行了隨訪。隨訪時(shí)間3～134個月不等，中位隨訪時(shí)間為49個月。88例肺涎腺腫瘤患者中，15例發(fā)生了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中4例手術(shù)切緣為陽性。腺樣囊性癌(5/12，41.7％)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的傾向高于黏液表皮樣癌(9/69，13.0％)和上皮

9、-肌上皮癌(1/7，14.3％)。8例患者死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中6例為黏液表皮樣癌（高級別5例，低級別1例），2例為腺樣囊性癌。
　　5.分子遺傳學(xué)
　　本研究利用MAML2熒光探針共對42例肺部黏液表皮樣癌和40例肺部腺鱗癌的石蠟組織標(biāo)本進(jìn)行了原位熒光雜交(FISH)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50％黏液表皮樣癌發(fā)生了MAML2基因重排，且重排陽性患者的中位年齡顯著低于重排陰性組的中位年齡(33 vs.60，p=0.001)。MAML2重

10、排陽性主要見于低-中級別腫瘤組織，高級別腫瘤組織并未發(fā)現(xiàn)重排。40例腺鱗癌均為發(fā)生MAML2重排。免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)MAML2重排陽性的腫瘤組織中FLT1和HES1的表達(dá)顯著低于重排陰性組(p＜0.001和p=0.023)。
　　6.生存分析
　　原發(fā)性肺部涎腺腫瘤患者3年生存率為91.3％，5年生存率為86％，10年生存率為80.6％。3年、5年和10年的無病生存率分別為90.1％、78.6％和55％。黏液表皮樣癌、腺樣

11、囊性癌和上皮-肌上皮癌之間的生存率和無病生存率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.518和0.082)。TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸內(nèi)侵犯及手術(shù)切緣陽性是影響總生存率(p=0.000，0.029，0.000，0.004)和無病生存率(p=0.018，0.042,0.002,0.002)的風(fēng)險(xiǎn)因子。Cox's回歸分析顯示胸內(nèi)侵犯是影響總生存率(p=0.039，HR:1.129，95％CI:1.006-1.266)和無病生存率(p=0.011，HR:1

12、.071，95％CI:1.016-1.128)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，對于黏液表皮樣癌患者，病理分級也是影響其總生存率(p=0.006，HR:0.045，95％CI:0.005-0.410)和無病生存率(p=0.001，HR:0.067，95％CI:0.013-0.337)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。
　　遺傳學(xué)上，MAML2基因重排陽性的肺黏液表皮樣癌患者總生存率和無病生存率顯著優(yōu)于重排陰性組(p=0.023和p=0.027)。
　　結(jié)

13、論:
　　1.原發(fā)性肺部涎腺腫瘤是一組低度惡性的腫瘤，中國人群中以黏液表皮樣癌最多發(fā)，其次是腺樣囊性癌。不同組織學(xué)亞型之間生存率并無顯著差異。完善的臨床、影像學(xué)和病理學(xué)檢查對于評估風(fēng)險(xiǎn)分層和確定診療措施十分的重要。
　　2.手術(shù)仍然是首選治療手段;TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸內(nèi)組織受累、組織學(xué)分級以及手術(shù)切緣都是影響肺部涎腺腫瘤患者預(yù)后的重要因素。因此，臨床應(yīng)根據(jù)患者狀態(tài)以及這些預(yù)后因素采取個體化的治療措施。
　　3.遺

14、傳學(xué)上，肺部黏液表皮樣癌較易發(fā)生特異性的MAML2基因重排，但是肺部腺鱗癌不發(fā)生該遺傳學(xué)異常。因此，MAML2重排可能作為肺黏液表皮樣癌診斷與鑒別診斷的分子標(biāo)志物。當(dāng)然，這還需要大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證明。
　　4.MAML2重排的肺黏液表皮樣癌FLT1和HES1表達(dá)水平顯著下降。MAML2重排與患者預(yù)后負(fù)相關(guān)，F(xiàn)LT1表達(dá)與患者預(yù)后正相關(guān)。因此，MAML2重排結(jié)合FLT1表達(dá)的檢測還可能在分子水平上對肺黏液表皮樣癌患者進(jìn)行預(yù)后評