涎腺腺樣囊性癌中BNIP3的表達(dá)與低氧自噬的關(guān)系及其臨床病理特征.pdf

1、背景:
　　腺樣囊性癌(ACC)是好發(fā)于涎腺組織（包括腮腺、下頜下腺、舌下腺以及小涎腺）并且來源于閏管儲備細(xì)胞的惡性腫瘤。腺樣囊性癌具有三種病理類型，包括篩狀型、管狀型以及實體型，但臨床上進(jìn)行病理分型較難，因為一般腫瘤中存在兩種或兩種以上病理類型。一般來說，實體型腺樣囊性癌的患者預(yù)后較差。腺樣囊性癌生長緩慢，一般沒有局部淋巴轉(zhuǎn)移等特點，但容易復(fù)發(fā)并存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，同時腺樣囊性癌細(xì)胞傾向于侵犯周圍神經(jīng)，是其獨特的生物學(xué)行為。因此

2、，腺樣囊性癌被看作為頭頸部涎腺腫瘤中具有相當(dāng)破壞性和侵襲性的腫瘤。
　　我們課題組前期研究證實細(xì)胞自噬與腺樣囊性癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞自噬的主要生理功能是清除細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生的破損衰老細(xì)胞器、錯誤折疊蛋白質(zhì)等，從而使細(xì)胞獲得穩(wěn)態(tài)環(huán)境;同時以這些代謝廢物為底物產(chǎn)生大量小分子物質(zhì)，氨基酸、脂肪酸等，從而為細(xì)胞循環(huán)利用一些合成底物并提供能量。自噬的發(fā)生與細(xì)胞的營養(yǎng)條件密切相關(guān)，而低氧的存在大大限制了細(xì)胞的營養(yǎng)來源。低氧可以有效誘

3、導(dǎo)自噬現(xiàn)象的產(chǎn)生。作為腫瘤細(xì)胞應(yīng)對低氧環(huán)境的重要參與因子，低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)調(diào)節(jié)的信號通路在低氧誘導(dǎo)的自噬中起重要作用。在此基礎(chǔ)上，有研究表明，BNIP3可能是HIF-1α調(diào)節(jié)的低氧自噬通路中的重要組成部分。然而現(xiàn)階段關(guān)于低氧誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因及分子在腺樣囊性癌中的研究相對薄弱，BNIP3在腺樣囊性癌低氧自噬通路中的作用仍然值得進(jìn)一步探索。此外，BNIP3的表達(dá)與腺樣囊性癌的臨床病理特征的關(guān)系仍然未知。
　　目的:<

4、br>　　探討B(tài)NIP3在ACC中的表達(dá)情況，并分析BNIP3表達(dá)水平與患者年齡、性別、臨床分期、腫瘤大小、病理分級、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理特征及患者預(yù)后之間的關(guān)系，探索腺樣囊性癌中BNIP3與低氧自噬的關(guān)系。
　　方法:
　　采用免疫組織化學(xué)方法檢測腺樣囊性癌組織中BNIP3、HIF-1α、LC3的表達(dá)，分析BNIP3、HIF-1α、LC3表達(dá)水平與患者年齡、性別、臨床分期、腫瘤大小、病理分級、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理特

5、征的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。
　　體外培養(yǎng)ACC-M細(xì)胞株并采用二氯化鈷誘導(dǎo)低氧環(huán)境，采用細(xì)胞免疫熒光技術(shù)檢測低氧狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)BNIP3、HIF-1α、LC3的表達(dá)。
　　結(jié)果:
　　(1)BNIP3在腫瘤中呈陽性表達(dá)，在正常頭頸部唾液腺細(xì)胞中呈陰性表達(dá)，BNIP3的表達(dá)與組織學(xué)分級(p=0.001)顯著相關(guān)。HIF-1α主要在腫瘤中呈陽性表達(dá)，在正常頭頸部唾液腺細(xì)胞中呈陰性表達(dá)，HIF-1α

6、的表達(dá)與TNM分期(P=0.023)和組織學(xué)分級(P=0.024)顯著相關(guān)。LC3可以在正常涎腺細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，LC3表達(dá)與TNM分期(P=0.019)顯著相關(guān)。
　　(2)BNIP3陰性表達(dá)組的總體生存率比在BNIP3陽性表達(dá)組生存率更高(P=0.011)。HIF-1α表達(dá)陽性或者陰性的患者的總體存活率沒有顯著的差別。
　　(3)BNIP3表達(dá)與HIF-1α的表達(dá)相關(guān)(P=0.011)。與此相反，BNIP3表達(dá)與LC