鹽酸美克洛嗪片有關物質和溶出度檢查方法研究及穩(wěn)定性研究.pdf

1、目的：通過對鹽酸美克洛嗪片的有關物質、溶出度檢查方法的研究，建立專屬性好，靈敏度高，快速，準確的分析方法。實現(xiàn)對該產品質量的關鍵指標的控制，并考察其體外的釋藥行為，為進一步進行藥物的生物等效性研究提供依據(jù)。同時還通過穩(wěn)定性試驗，為制定鹽酸美克洛嗪片貯藏條件和有效期提供依據(jù)。
　　 方法：(1)有關物質：①采用高效液相色譜法對鹽酸美克洛嗪片有關物質進行檢查。通過選擇檢測波長、色譜柱類型，調整優(yōu)化流動相的組成、配比、梯度洗脫程序等影

2、響因素，確定最佳的色譜條件。②分析方法的驗證：a．專屬性試驗：將供試品經高溫、酸、堿、光照、氧化破壞試驗后，考察在擬定色譜條件下各色譜峰的分離情況。b．準確度：設計3個不同濃度，每個濃度各分別制備3份供試品溶液，進行測定。c．分別進行線性、精密度、穩(wěn)定性、檢測限、定量限、耐用性試驗。③擬定色譜條件分別與藥典方法和參考文獻方法進行對比研究。(2)溶出度測定：①通過對裝置、轉速、溶出介質考察，確定最適合的溶出裝置和溶出條件用于溶出度測定。②

3、采用高效液相色譜法對鹽酸美克洛嗪片溶出度進行檢查。通過選擇色譜柱類型，調整優(yōu)化流動相的組成、配比以使鹽酸美克洛嗪色譜峰理論塔板數(shù)、不對稱因子符合要求且分析運行時間合理。③分析方法的驗證：分別進行準確度、線性、精密度、穩(wěn)定性、檢測限、定量限、耐用性試驗并將擬定色譜條件分別與藥典方法進行對比。④與參比制劑進行溶出曲線對比研究：研究鹽酸美克洛嗪片的溶出均一性和體外溶出度，并和市售鹽酸美克洛嗪片(輝瑞制藥公司，商品名：Antivert)，進行了

4、體外溶出的對比，觀察所研制的鹽酸美克洛嗪片的體外釋藥行為，為該藥進行生物等效性研究提供依據(jù)。(3)穩(wěn)定性試驗：進行制劑的10天影響因素試驗，考察暴露在高溫、高濕、強光(45001x)條件下的初步穩(wěn)定性，同時采用擬上市包裝條件，進行了6個月加速試驗和9個月的長期試驗，考察其穩(wěn)定性。
　　 結果：
　　 (1)有關物質：①確定色譜條件為：色譜柱Kromasil100-5Phenyl(250mm×4.6mm，5μm);以0.0

5、1mol/L的磷酸氫二銨(磷酸調pH為7.0)和甲醇(A)為流動相梯度洗脫（梯度洗脫程序：0～5.0min:A％為80;5.0～35.0min:A％由80變?yōu)?5;35.01min:A％由95變?yōu)?0;35.01～45.0min:A％為80);流速為1.0mL/min;檢測波長為225nm;柱溫為30℃；進樣量：20μL。②分析方法的驗證：a．專屬性試驗：將供試品經高溫、酸、堿、光照、氧化破壞試驗后，在擬定色譜條件下其降解產物均能與主峰

6、實現(xiàn)很好的分離。b．準確度：9份供試品溶液的平均回收率為100.5％，RSD為0.89％。c．鹽酸美克洛嗪濃度在2.65μg/ml～52.9μg/ml的范圍內線性關系良好，回歸方程為Y=3.79×104X+9.19×103，相關系數(shù)r=0.9999(n=6)；重復性和中間精密度均良好；溶液在24h內穩(wěn)定；雜質最低檢測限為1.3ng;定量限為4.0ng;流動相pH值、柱溫、流速等發(fā)生微小變化，該檢測方法仍能進行有效分離。③全面系統(tǒng)分析，擬

7、定色譜條件優(yōu)于藥典方法和參考文獻方法。
　　 (2)溶出度測定：①溶出量在45分鐘均大于75％，溶出均一，片間差異小，45分鐘時RSD為0.7％。②確定色譜條件：色譜柱Phenomenex Luna SCX100A(250mm×4.6mm,5μm);以0.2mol/L的磷酸二氫鈉：甲醇(25:75)為流動相等度洗脫；流速為1.2mL/min;檢測波長為230nm;柱溫為30℃；進樣量：50μL。③分析方法的驗證：平均回收率為10

8、0.4％，RSD為0.55％；鹽酸美克洛嗪濃度在1.42μg/ml～85.4μg/ml的范圍內線性關系良好，回歸方程為Y=8.26×104X+9.20×103，相關系數(shù)r=0.9999(n=7)；重復性和中間精密度均良好；溶液在18h內穩(wěn)定；最低檢測限為0.1ng，定量限為0.3ng;流動相pH值、柱溫、流速等發(fā)生微小變化，該檢測方法仍能進行有效分離。④鹽酸美克洛嗪片和市售鹽酸美克洛嗪片(輝瑞制藥公司，商品名：Antivert)溶出曲線

9、一致，同時還在不同pH溶劑中進行了對比研究，溶出曲線相似度高。
　　 (3)穩(wěn)定性考察鹽酸美克洛嗪片對高溫、高濕、強光條件下均相對穩(wěn)定，加速試驗和長期穩(wěn)定試驗，重點考察指標均符合規(guī)定。
　　 結論：本文通過鹽酸美克洛嗪片有關物質，溶出度測定方法的研究，確定了專屬性好、準確、重現(xiàn)性好的分析方法，適用于該產品的質量控制；詳細研究該產品與參比制劑體外溶出行為，為順利進行生物等效性研究打下基礎；穩(wěn)定性試驗為產品的包裝、貯藏、運輸