組蛋白去乙?；窰DAC11對轉錄因子E2F1的蛋白穩(wěn)定性及轉錄活性調控研究.pdf

1、E2F1是細胞內(nèi)重要的轉錄激活因子，在細胞周期和細胞凋亡調控方面都發(fā)揮了重要作用。在細胞正常分裂時，E2F1參與了細胞周期從G1期到S期的轉換。細胞處于非分裂期時，Rb與E2F1結合限制了其活性。當細胞開始進入分裂期時，周期蛋白激酶CDK結合口袋蛋白Rb后，磷酸化的Rb釋放E2F1/DP-1復合物，游離的E2F1/DP-1被激活，結合到基因組上，發(fā)揮轉錄調控功能，細胞通過細胞周期檢驗點。同時，E2F1還參與細胞凋亡。當細胞DNA損傷時，

2、E2F1被激活，轉錄活性大大增強，可以誘導下游凋亡蛋白的轉錄，并通過pS3依賴性以及pS3非依賴性兩條細胞信號通路誘導凋亡的發(fā)生。E2F1發(fā)揮激活作用的前提是高度乙?；?。CBP可使E2F1高度乙?；?，轉錄活性大大增強，而Rb又可通過招募HDAC1來抑制E2目的乙?；?，從而抑制轉錄活性。因此E2目的乙?；{控對E2目的功能調控十分重要，功能紊亂則會導致細胞惡性增殖，誘導腫瘤的發(fā)生。
　　 組蛋白去乙酰化酶HDAC11屬于組蛋白去乙

3、?；讣易宄蓡T，含有去乙?；副Ｊ貐^(qū)域，結構極其簡單，現(xiàn)被單獨列出，屬于HDAC家族的第四類。它在人體器官中的分布具有很大差異性，在大腦，心臟，腎臟，骨骼肌中含量豐富，而在其它器官組織中表達甚低。在胚胎大腦發(fā)育過程中，HDAC11的表達呈先上升后下降的趨勢，這說明HDAC11在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育過程中可能起到了重要的作用。另外研究發(fā)現(xiàn)HDAC11在免疫系統(tǒng)中也起到關鍵作用，對應答免疫耐受中相關因子IL-10起到抑制作用。越來越多的研究發(fā)

4、現(xiàn)，HDAC11參與多項生理功能，在人體正常生理和代謝中起到一定的作用。
　　 本論文通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)HDAC11是E2目的結合蛋白之一，可以調控E2F1的乙酰化水平，影響E2目的蛋白穩(wěn)定性及轉錄活性。首先我們通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)HDAC11可結合于E2目的特定區(qū)域，降低E2目的蛋白穩(wěn)定性，并且使E2F1降解速率加快。通過E2目的轉錄活性實驗的檢測，我們發(fā)現(xiàn)HDAC11可抑制E2目的轉錄活性。另外HDAC11與E2F1結合后