ATRA和As-,2-O-,3-聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的協(xié)同效應(yīng)及機(jī)制.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文ATRA和AsO聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的協(xié)同效應(yīng)及機(jī)制姓名：史占忠申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)（血液學(xué)）指導(dǎo)教師：沈志祥2003.5.1土海第二盛秘走擎博士論文用如肝功能損傷、高白細(xì)胞血癥等未較單用ATRA或As203增加。應(yīng)用實時定量RTPCR技術(shù)撿測PMLRARct融舍轉(zhuǎn)錄本發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥級患者治療前后PMLRARer融合轉(zhuǎn)錄本耪煲數(shù)下降倍數(shù)明顯高于單用ATRA或Asz03者，差異非常照著。同時發(fā)

2、王筧，單用As203組患者治療前后PML—RARcL融合轉(zhuǎn)錄本拷貝數(shù)下降倍數(shù)也明最高于單用ATRA孝，提示在垮低白血病細(xì)胞負(fù)荷上，As203優(yōu)于ATRA。另外，表達(dá)短型PMLRARc￡融合轉(zhuǎn)錄本的患者就診時PMLRARa融合基因拷貝數(shù)高于表達(dá)長型PMLRARa融合基因的患者。本炙同時對這葶申ATRA務(wù)As203的協(xié)轉(zhuǎn)效應(yīng)的機(jī)制遮行了研究，分別用O1nMATRA、025“MAs203以及兩者聯(lián)合處理NB4細(xì)胞或APL原代細(xì)胞后，經(jīng)West

3、ernblot及免疫熒光技術(shù)證實用ATRA和As203聯(lián)合處理APL原代細(xì)胞爭NB4細(xì)胞中PML—RAR找融合蛋白洚綴速度快于單罔ATRA或As203處理者。本研究提示ATRA和As203聯(lián)合用于治療APL具有協(xié)同作用，對于單跑通過基因產(chǎn)物靶向治療而治愈腫瘤初步提供了理論和實驗依據(jù)。在第二部分的研究中，用限制性內(nèi)切酶篩選，并通過DNA測序，我們在486倒威液腫瘤患者的DNA申檢測了FLT3基蹦活化環(huán)點突變。該突變總發(fā)生率為41％。其中在

4、AML中檢出15例，占s5％。APL惑者點突變發(fā)生率最高，在115倒APL中撿出1l倒，占9，6％，確且，發(fā)生該突變的APL患者表遮娥愛PML—RARa者所占比例較高。在ALL中剮未檢出活化環(huán)突變。FLT3基因活化環(huán)錯義變異導(dǎo)致其編碼的第835位氨基酸發(fā)生改建。在檢測到的20倒點突變中，13例由天冬氨酸Asp營換為酪氨酸Tyr，7倒替換為組氨酸His。具有FLT3點突炎的患者就診時外周血WBC計數(shù)爭骨髓踟血病細(xì)胞比例較野生型患者無明照升