EGCG干預EB病毒LMP1誘導的凋亡信號轉導通路的分子機制研究.pdf

1、隨著以腫瘤發(fā)生發(fā)展中細胞增殖、分化和轉移以及凋亡為核心的細胞信號轉導網絡研究的不斷深入,特別是大量與腫瘤發(fā)病相關的靶蛋白不斷被確定,針對細胞信號轉導網絡中的關鍵靶分子發(fā)展了多種誘發(fā)鐘瘤細胞凋亡,抑制其生長的藥物,并進行了臨床實驗,說明研究細胞生長和凋亡相關的信號轉導通路地關鍵靶分子及其功能,對發(fā)展有效的靶向性腫瘤治療藥物具有十分重要的意義.鼻咽癌發(fā)病與EB病毒(EBV)有關.EBV編碼的潛伏膜蛋白1(latent membrane pr

2、otein 1,LMP1)是一種致瘤蛋白,具有瘤基因功能,并與細胞的惡性轉化有關.LMP1能活化NF-κB,AP-1和STAT三類重要的核轉錄因子.其中核轉錄因子NF-κB和AP-1均處于LMP1介導的轉錄調控網絡樞紐,并且都是LMP1激活的信號轉導通路關鍵的效應分子.為探討EGCG對LMP1激活的AP-1及NF-κB信號轉導通路中的靶分子的干預作用,該研究利用已經導入EBV瘤基因LMP1高表達質粒的鼻咽癌細胞系(CNE1-LMP1).

3、結果顯示,EGCG有效抑制鼻咽癌細胞增殖,并抑制LMP1激活的AP-1及NF-κB活性.EGCG引起NF-κB(p65)在胞漿中滯留,這種作用是通過抑制IκBα磷酸化降解來調節(jié)的,而IκBα的磷酸化又是通過抑制其上游激酶IKKα的蛋白表達而實現的.EGCG抑制AP-1家族成員c-Jun的磷酸化,這種作用是通過抑制JNK的核移位來實現的.EGCG抑制AP-1及NF-κB信號轉導通路下游的CyclinD1啟動子活性和其蛋白表達水平,以及抑制

4、EGFR啟動子活性和其磷酸化.上述結果可以發(fā)現EGCG作為天然產物中提取的抗癌有效成分對LMP1激活的AP-1及NF-κB信號轉導通路有干預作用.綜上,該研究證實EGCG干預LMP1激活的NF-κB和AP-1兩條信號轉導通路;通過高通量技術,闡明EGCG干預LMP1誘導的凋亡相關基因表達譜.進而通過干預凋亡的死亡受體通路及線粒體通路,闡明EGCG誘導細胞凋亡的部分分子機制.為臨床發(fā)展防治腫瘤的藥物開辟新的途徑,也為開展茶葉腫瘤化學預防提