Buckley-James模型在生存分析中的適用性研究.pdf

1、本文研究目的：初步探討B(tài)J模型在實際應(yīng)用時應(yīng)該滿足什么樣的條件，以及如何來判斷這些條件是否滿足，為BJ模型在臨床醫(yī)學實踐中的應(yīng)用提供指導。 研究材料與方法： 1、計算機隨機模擬方法：首先利用該方法研究不同刪失時間分布、自變量類型和不同刪失比例對BJ模型參數(shù)估計的影響。以偏差(bias)和相對誤差作評價指標，并假定如果相對誤差大于25％，則認為參數(shù)估計的偏倚是不能忽略的。接著利用該方法模擬當線性假定和方差齊性假定不滿足時，

2、不同刪失比例下，BJ模型擬合的結(jié)果。為了比較，分別擬合線性和非線性BJ模型，以兩者殘差均值的差值作評價線性假定不滿足時的指標。另外，以偏差(bias)、方差(variance)和誤差均方根(rmse)作為評價方差不齊性假定不滿足的指標。并模擬在線性假定不滿足時用樣條函數(shù)來檢驗，發(fā)現(xiàn)該假定不滿足的百分率。 2、抽樣試驗(實際例子為母體)：以兩個實際例子為“母體”，進行等概率抽樣，利用診斷試驗的評價思想，研究不同樣本量時，篩選出危險

3、因素的情況。母體一是關(guān)于612例海洛因復吸危險因素的研究，復吸率為80％，認為該例子樣本量較大，適合作“母體”。母體二是關(guān)于137肺癌患者危險因素的研究，該例子患者的死亡率為93％，刪失比例非常小，也認為適合作“母體”。以“母體”的篩選危險因素的結(jié)果作為“金標準”，不同樣本量為待評價的“試驗”，以危險因素的檢出率、Youden指數(shù)和Kappa指數(shù)三個指標相結(jié)合作為評價標準，當其中一個指標小于既定的標準時(即分別為50％、0.5、0.4)

4、，結(jié)合經(jīng)濟便利的原則，認為此時的樣本量為確定適宜的臨界樣本量。 3、實例分析：以兩個比較典型的違反PH假定的例子即：90例胃癌病人和137例骨髓移植病人生存數(shù)據(jù)說明BJ模型在Cox模型不再適用時的應(yīng)用情況。同時，在滿足一定的條件下，利用上述兩個“母體”數(shù)據(jù)說明BJ模型的實際應(yīng)用問題，如危險因素的篩選、生存時間的預測。 研究結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在連續(xù)性自變量時不同的刪失比例和不同刪失分布下相對誤差均小于25％，不同分布沒有顯著區(qū)別，

5、而且相對誤差隨著刪失比例的增大變化趨勢不明顯。而在分類自變量時，出現(xiàn)相對誤差大于25％的情況。 本研究發(fā)現(xiàn)當不滿足線性假定時，BJ參數(shù)估計是有偏性的，隨著刪失比例的增大，兩個模型得出的殘差期望差值也是逐漸增大的。同時，當不滿足方差齊性的假定時，發(fā)現(xiàn)隨著方差、方差變異程度及刪失比例的增大，偏倚也逐漸增大。利用樣條函數(shù)檢驗線形假定不滿足時發(fā)現(xiàn)，當刪失比例大于50％時，檢驗的正確率為80％左右。 通過兩個實際例子的抽樣研究發(fā)現(xiàn)

6、，隨著樣本量的減小，危險因素的檢出率也逐漸減小，Youden指數(shù)和Kappa指數(shù)也是逐漸減小的。 當BJ模型應(yīng)用于違反PH假定的例子時，擬合BJ模型可以得出與實際情況相符合的結(jié)論。 當滿足給定條件時，用BJ模型篩選危險因素的結(jié)果和這兩個例子分別用Cox模型和指數(shù)模型篩選的結(jié)果基本一致。通過Kaplan-Meier法作生存曲線，發(fā)現(xiàn)用BJ模型預測的生存時間與用實際生存時間作出來的生存曲線基本一致，兩者經(jīng)log-rank檢驗

7、，差異無統(tǒng)計學意義。 討論與研究結(jié)論： 通過模擬運算，對BJ模型的中參數(shù)估計的準確性進行了驗證。表明了連續(xù)性自變量對BJ估計值的影響可以忽略，而當自變量為分類變量時，BJ估計值的偏倚是比較大的。提示實際應(yīng)用時，尤其是在單個自變的情形下，要謹慎考慮分類自變量估計值的準確性，此時可以考慮用bootstrap法去估計參數(shù)值并得到可信區(qū)間。 在國內(nèi)外統(tǒng)計工作者證明了BJ模型在滿足線性假定、方差齊性條件下擬合較準確。本研究

8、通過模擬運算，從反面進一步表明當不滿足線性、方差齊性時，如果仍然使用BJ模型將會導致參數(shù)估計的偏性，且偏性大小與刪失比例和方差不齊的程度呈正相關(guān)。建議利用修正殘差圖法和樣條函數(shù)法相結(jié)合來判定上述兩個條件是否滿足，同時，為了減少發(fā)生方差不齊的可能性，根據(jù)生存時間的分布特點，建議通常情況下對生存時間取對數(shù)后進行BJ模型擬合。 在擬合BJ模型時，和傳統(tǒng)經(jīng)驗要求一致，要求每個自變量要有10～15個感興趣的陽性結(jié)局事件。 由于BJ

9、模型對生存時間分布不作任何要求，也不必滿足Cox比例風險回歸模型要求的比例風險即PH假定。因此，可以認為BJ模型不失為Cox回歸模型的有力補充。 當滿足給定條件時BJ模型不論生存時間的分布如何，其篩選出來的危險因素與其他回歸模型篩選結(jié)果具有良好的一致性。同時說明BJ模型可以有效的對生存時間進行預測而不需要計算基礎(chǔ)風險。因此，BJ模型可以應(yīng)用解決臨床醫(yī)學中的實際問題，而且結(jié)果容易理解。 最后，本研究也給出了相應(yīng)的S-Plu