細(xì)胞色素CYP2D6-10位點對美托洛爾穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響.pdf

1、目的：
　　 藥物在體內(nèi)的一般過程包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄,藥物代謝主要在肝臟進行,在體內(nèi)催化藥物代謝的酶系稱為藥物代謝酶,即細(xì)胞色素P450(CYP450)。近年來國內(nèi)外對于細(xì)胞色素P450的結(jié)構(gòu)、功能、基因位點的突變以及藥物代謝中的作用都進行著不斷深入地研究。
　　 在CYP450酶系中,雖然CYP2D6在CYP450酶系中只占到了2%,但是CYP2D6卻是相當(dāng)重要的一員,其大約代謝20%的常用藥物。同時CY

2、P2D6有明顯種族特性,白種人慢代謝的發(fā)生率占到5%～10%;而中國、日本、韓國等東方人的PM發(fā)生率則少于1%。另一方面,東方人的快代謝性的平均活性也比白種人偏小。這主要是由于東方人CYP2D6*10突變型等位基因頻率高所致,其主要突變位點是188位C突變位T。已報道的發(fā)生率在不同區(qū)域的中國人中為40-65%。
　　 高血壓并作為最常見的心血管疾病,也是最大的流行病之一,常引起心、腦、腎的臟器的并發(fā)癥。美托洛爾是臨床上治療高血壓

3、的常用藥物,對β1受體有選擇性阻斷作用,無部分激動活性,無穩(wěn)定作用。對心臟的作用如使心肌收縮力減弱、心率和傳導(dǎo)速度減慢。口服吸收迅速按完全,但肝臟代謝率很大,生物利用度約40%～50%。主要以游離形式存在,可透過血腦屏障和胎盤。在肝臟代謝,90%以無活性產(chǎn)物從尿中排出?？齑x型者的半衰期可小于3小時;慢代謝型者的半衰期可達7小時。
　　 本研究利用中空纖維液相微萃取法聯(lián)用高效液相色譜法測定患者美托洛爾血藥濃度,同時通過測序確定C

4、YP2D6*10的基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism.SNP)。旨在探討CYP2D6*10基因多態(tài)性與美托洛爾血藥濃度的關(guān)系,為其個體化給藥預(yù)測血藥濃度提供一定的實驗基礎(chǔ)和理論依據(jù)。
　　 材料和方法：
　　 本實驗收集2011年6月至12月循環(huán)科住院服用美托洛爾患者,收集標(biāo)準(zhǔn)包括,服用美托洛爾一周以上,無肝腎功能障礙,不同時服用抑制CYP2D6的藥物:不同時服用有相互作用的

5、藥物。在患者知情同意情況下,抽取患者靜脈外周血5mL,按實驗要求處理后備用。
　　 通過優(yōu)化液相微萃取實驗中的供給相和接受相的酸堿濃度、萃取時間、萃取溫度、萃取轉(zhuǎn)速和離子強度等條件,確定了測定美托洛爾的血漿樣本的前處理條件,利用中空纖維液相微萃取法聯(lián)用高效液相色譜法(HF-LPME-HPLC-FLD)檢測血藥濃度;全血提取基因組DNA并進行CYP2D6*10位點基因多態(tài)性檢測,進行基因分型。利用spss17.0軟件對不同基因型組

6、間美托洛爾血藥濃度均數(shù)采用方差分析,組間比較采用t檢驗。
　　 結(jié)果：
　　 將53名患者按基因型分組:CYP2D6 C188T CC基因型有14(26.4%),CT基因型有21人(39.6%),TT基因型18人(34.0%),T等位基因發(fā)生率為53.8%。將得到的美托洛爾血藥濃度按基因型分組,得到CYP2D6 C188T位點中TT組血藥濃度測定結(jié)果為(47.6±29.9)ng·mL-1,與CT組的血藥濃度(31.3±2