阿伐他汀側鏈中間體合成研究和β-氨基酸衍生物的高效液相色譜手性拆分.pdf

1、本論文的內容分為兩個部分:阿伐他汀鈣側鏈中間體的合成研究和β-氨基酸衍生物的高效液相色譜手性拆分。阿伐他汀鈣是新一代羥甲戊二酞輔酶A（HMG一CoA）還原酶抑制劑（他汀類降血脂藥）。它既能降低膽固醇,又能降低甘油二醋,作用遠比其他他汀類藥物強。其療效顯著、副作用少,在降血脂藥物市場中占據了主導地位,發(fā)展速度也在他汀類藥物的前列。他汀類藥物的合成一般通過會聚式方法,即先單獨合成母體環(huán)和具有手性雙羥基的己酸酯,然后再縮合得到最終產物。關于側

2、鏈的合成,文獻報道很多。我們研究（2R,4S）-4-氯甲基-6-碘甲基-2,2-二甲基-[1,3]-二氧六環(huán)的合成,由其可以方便的進一步轉化成制備他汀類藥物所需的中間體,經過對已有合成路線的研究,我們提出了一條創(chuàng)新路線:以廉價的（R）-環(huán)氧氯丙烷為起始原料,經乙烯基格氏試劑進攻環(huán)氧開環(huán)、（Boc）2O保護后進行碘內酯化反應、再經過丙酮叉保護得目標產物。該方法經由手性源誘導產生另一個手性中心,相比其他方法,避免了重金屬的污染而且可以很好地

3、保持第一個手性中心的手性。另一部分是利用高效液相色譜手性拆分β-氨基酸衍生物。在過去二十多年里,利用高效液相色譜進行對映體光學拆分已取得了巨大的進展,成為測定光學純度和獲得光學純藥物的確實可行的方法。本論文利用直鏈淀粉三苯基酯類手性固定相先對4組β-氨基衍生物進行手性拆分條件的摸索,主要討論流動相種類、酸堿改性劑和流速對保留和拆分的影響,最終得到的較優(yōu)的手性拆分條件。利用該手性拆分條件可以在較短時間內,方便地檢測出多種β-氨基酸衍生物。