毛葉假鷹爪素C衍生物的合成及活性評(píng)價(jià).pdf

1、癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命和健康的疾病,其特征是細(xì)胞生長(zhǎng)失控,組織損傷,侵蝕以及轉(zhuǎn)移。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的預(yù)計(jì),2012年將有1,638,910新增癌癥病例,并有577,190例死于癌癥。盡管今年癌癥的死亡率已降低了0.6％,但總體死亡率仍不容樂觀。目前,癌癥僅次于心血管病成為威脅人類生命的二號(hào)死因,并在不久的將來將會(huì)躍居首位。近年來,由于現(xiàn)有藥物嚴(yán)重的副作用,耐藥性的增長(zhǎng)以及有限可用的化學(xué)空間使得抗腫瘤藥物的開發(fā)舉步維艱,這對(duì)于尋找具有

2、新骨架的化學(xué)藥物實(shí)體提出了更高要求,同時(shí)也敦促我們發(fā)現(xiàn)新的高活性的化學(xué)實(shí)體。在課題研究中,我們報(bào)道了毛葉假鷹爪素C的新系列衍生物的設(shè)計(jì)與合成。
　　以2,4,6-三羥基苯乙酮為原料,堿性條件下制備三甲基取代產(chǎn)物,粗產(chǎn)品以少量甲醇洗滌后,以石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶可得純凈產(chǎn)物。此方法避免了繁瑣的柱層析操作,使操作更加簡(jiǎn)便。
　　設(shè)計(jì)并完成了三條合成路線:一是通過2步反應(yīng)制備4,4-二乙硫基-3-烯-2-丁酮,然后與Desmosd

3、umotinC在乙酰氯催化下制得Des-C上的硫醇Micheal加成產(chǎn)物;二是通過Schotten-Baumann反應(yīng)制備4-氨基酸酰胺苯甲醛,而后與4,6,6-三烷基-2-乙?；?3-羥基-5-甲氧基-2,4-環(huán)己二烯酮羥醛縮合制備B環(huán)氨基酸酰胺修飾的衍生物;三是對(duì)以2,4,6-三羥基苯乙酮為原料,通過Vilsmeier-Haack反應(yīng)在苯環(huán)上引入甲?；?與碘甲烷反應(yīng)引入甲基,與TMSCHN2反應(yīng)實(shí)現(xiàn)O-甲基化,羥醛縮合制備目標(biāo)化合物

4、。
　　以人肺腺癌細(xì)胞株(A549),前列腺癌細(xì)胞株(DU145),人結(jié)腸癌細(xì)胞株(HCT-8),急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株(HL-60),人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(HUVEC),人口腔鱗癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(GNM)作為抗腫瘤增殖抑制活性評(píng)價(jià)模型,對(duì)15個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了活性評(píng)價(jià),其中1個(gè)目標(biāo)化合物抗腫瘤活性高于Des-C,8個(gè)與Des-C活性相當(dāng),在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了初步構(gòu)效關(guān)系分析:C-5,C-6位結(jié)構(gòu)保持是Des-C的藥效團(tuán),B環(huán)引入氨基酸