糖核苷酸供體GDP-Sugars的化學(xué)酶法合成及糖肽Rha-RGD的合成.pdf

1、近年來(lái)，隨著糖藥學(xué)和糖生物學(xué)的不斷發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)糖及其綴合物是重要的藥物發(fā)現(xiàn)和疾病治療的先導(dǎo)化合物。為了得到大量的結(jié)構(gòu)確定的糖及其綴合物的樣品，從而進(jìn)行藥學(xué)和生物學(xué)研究，越來(lái)越多的糖化學(xué)家和糖生物學(xué)家全力以赴地投入到糖科學(xué)的研究中。糖及其綴合物的化學(xué)合成一般步驟較長(zhǎng)，產(chǎn)率較低，因此人們逐漸關(guān)注反應(yīng)步驟比較簡(jiǎn)潔的酶法合成。糖及其綴合物的酶法合成主要是由糖基轉(zhuǎn)移酶催化完成的，而大多數(shù)糖基轉(zhuǎn)移酶為L(zhǎng)eloir型糖基轉(zhuǎn)移酶，需要激活的單糖，

2、即糖核苷酸作為糖基供體。因此，糖核苷酸供體的制備是研究糖基轉(zhuǎn)移酶活性的基礎(chǔ)，同時(shí)也是酶法合成生物活性寡糖的前提。
　　 最近的研究發(fā)現(xiàn)，糖核苷酸合成中的酶除了高效催化糖底物的轉(zhuǎn)化，許多酶還表現(xiàn)出了寬松的底物特異性，這一特性決定了它們可以用于酶法合成非天然糖核苷酸。我們組最近發(fā)現(xiàn)了一個(gè)天然存在的單糖-1-磷酸激酶具有活性，發(fā)現(xiàn)其能夠催化Man產(chǎn)生相應(yīng)的1-磷酸，進(jìn)而生成糖核苷酸。于是合成了一些Man的類(lèi)似物，進(jìn)而合成一些非天然糖核

3、苷酸供體，從而為研究糖基轉(zhuǎn)移酶和糖復(fù)合物糖基化形式的多樣性提供原料。
　　 研究發(fā)現(xiàn)，人的血清中除anti-Gal以外，還有其它的糖鏈天然抗體，最值得關(guān)注的是anti-L-Rhamnose抗體的含量很高，甚至不亞于anti-Gal。但是α-Gal抗原表位的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，合成過(guò)程繁瑣，而L-Rhamnose是單糖，在自然界中廣泛存在。因此anti-L-Rhamnose抗體的發(fā)現(xiàn)為人們進(jìn)一步利用糖抗體與糖抗原提供新思路。RGD肽是一

4、類(lèi)含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽，廣泛存在于生物體內(nèi)，是細(xì)胞外多種配體蛋白與整合素結(jié)合的位點(diǎn)。人體中最常見(jiàn)的含RGD序列的蛋白主要包括纖維蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白、凝血因子Ⅲ等。上述蛋白通過(guò)RGD肽與其受體整合素結(jié)合，在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。RGD肽可以和多種整合素特異性結(jié)合，其中和整合素αvβ3特異性最高。在許多腫瘤細(xì)胞表面整合素αvβ3過(guò)表達(dá)，因此，RGD肽為腫瘤的顯像及治療提供新方法。<